Войти
Мономер эндостатина, основные аминокислотные остатки показаны красным цветом (источник: pdb.org, 1KOE ).Эндостатин встречается в природе, 20- С-концевой фрагмент кДа, полученный из коллагена типа XVIII. Сообщается, что он служит антиангиогенным агентом, аналогичным ангиостатину и тромбоспондину.
. Эндостатин является ингибитором ангиогенеза широкого спектра действия и может препятствовать проангиогенному действию факторов роста, таких как основной фактор роста фибробластов (bFGF / FGF-2) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
Эндостатин является эндогенным ингибитором ангиогенеза. Впервые он был обнаружен секретируемым в среде неметастазирующих клеток мыши из линии клеток гемангиоэндотелиомы в 1997 году и впоследствии был обнаружен у людей. Он продуцируется протеолитическим расщеплением коллагена XVIII, члена семейства мультиплексинов, который характеризуется прерываниями в тройной спирали, создающими множественные домены, протеазами, такими как катепсины. Коллаген входит в состав базальных мембран эпителия и эндотелия. Эндостатин, как фрагмент коллагена 18, демонстрирует роль ЕСМ в подавлении неоангиогенеза. Проангиогенные и антиангиогенные факторы также могут быть созданы протеолизом во время каскадов коагуляции. Эндогенные ингибиторы ангиогенеза присутствуют как в нормальной, так и в раковой ткани. В целом, эндостатин подавляет многие сигнальные каскады, такие как передача сигналов эфрина, TNF-α и NFκB, а также каскады коагуляции и адгезии. Другие антиангиогенные факторы, производные от коллагена, включают аррестен, канстатин, тумстатин, антиангиогенный фрагмент α6 коллагена IV типа и рестин.
Мономерный эндостатин человека представляет собой глобулярный белок, содержащий две дисульфидные связи: Cys162− 302 и Cys264−294. Он плотно сворачивается, имеет цинк-связывающий домен на N-конце белка и имеет высокое сродство к гепарину через основной пластырь из 11 аргинина. Эндостатин также связывает все протеогликаны гепарансульфата с низким сродством. Олигомерный эндостатин (тример или димер) связывается в основном с ламинином базальной пластинки.
Исследования in vitro показали, что эндостатин блокирует пролиферацию и организацию эндотелиальных клеток в новые кровеносные сосуды. В исследованиях на животных эндостатин подавлял ангиогенез и рост как первичных опухолей, так и вторичных метастазов.
Эндостатин подавляет ангиогенез посредством многих путей, влияющих как на жизнеспособность клеток, так и на их движение. Эндостатин подавляет гены контроля клеточного цикла и гены против апоптоза в пролиферирующих эндотелиальных клетках, что приводит к гибели клеток. Эндостатин блокирует экспрессию проангиогенного гена, контролируемую N-концевой киназой c-Jun (JNK), препятствуя активации JNK TNFα. Он снижает рост новых клеток, ингибируя циклин D1. В результате клетки останавливаются во время фазы G1 и вступают в апоптоз. Изменение трансдукции сигнала FGF эндостатином ингибирует миграцию эндотелиальных клеток за счет нарушения адгезий клеточного матрикса, межклеточных адгезий и реорганизации цитоскелета. Связывая интегрин α5β1 с клетками эндотелия, он ингибирует сигнальные пути киназ Ras и Raf и снижает активность ERK-1 и p38. Связывание эндостатина и кластеризация интегринов вызывает совместную локализацию с кавеолином-1 и активирует нерецепторные тирозинкиназы семейства Src, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и подвижности клеток. Другие рецепторные взаимодействия включают рецептор VEGF-R2 / KDR / Flk-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека.
Эндостатин может предотвращать активность некоторых металлопротеиназ. Несколько исследований были сосредоточены на последующих эффектах приема эндостатина. Эти исследования показали, что эндостатин может значительно повлиять на 12% генов, используемых эндотелиальными клетками человека. Хотя передача сигналов эндостатина может влиять на это огромное количество генов, последующие воздействия оказываются на удивление ограниченными. Прием эндостатина, по-видимому, влияет только на ангиогенез, происходящий из патогенных источников, таких как опухоли. На процессы, связанные с ангиогенезом, такие как заживление ран и размножение, по-видимому, эндостатин не влияет. Результат возможен, поскольку патогенный ангиогенез обычно включает передачу сигналов через интегрины, на которые непосредственно влияет эндостатин.
Хотя этот процесс, с помощью которого работает эндостатин, полностью не изучен, он включает металлопротеазы и эндопептидазы, которые переваривают компоненты внеклеточного матрикса . Таким образом, из компонентов матрикса получают несколько подобных эндогенных ангиогенных факторов. Например, деградация перлекана может давать эндорепеллин, который действует как антиангиогенный фактор. Считается, что в совокупности эти продукты балансируют регуляцию между проангиогенными и антиангиогенными факторами за пределами эпителиального и эндотелиального слоев.
Среди ингибиторов антиангиогенеза эндостатин имеет широкий спектр целей противоракового спектра, увеличивая его значение, поскольку синтетические ингибиторы обычно имеют единственную мишень и борются с токсичностью. Эндостатин имеет несколько характеристик, которые могут быть полезны при лечении рака. Прежде всего, эндогенный эндостатин был описан как «наименее токсичный противораковый препарат для мышей». Кроме того, у людей не наблюдается ни устойчивости, ни токсичности к эндостатину. Кроме того, по оценкам, эндостатин влияет на 12% генома человека. Это свидетельствует о широком спектре активности, направленной на предотвращение ангиогенеза. Это сильно отличается от методов лечения с помощью одной молекулы и может изменить то, как разрабатываются методы лечения рака: лекарства могут быть разработаны для воздействия на широкий спектр генов вместо одного конкретного белка. Однако эндостатин влияет не на все опухоли. Например, злокачественные опухоли, которые могут проявлять чрезвычайную проангиогенную активность через VEGF, могут преодолевать антиангиогенные эффекты эндостатина.
Эндостатин в настоящее время изучается как часть онкологические исследования. Предыдущие результаты показали, что эндостатин может быть полезным в сочетании с другими лекарствами, но только эндостатин не дает значительных улучшений в прогрессировании опухоли / заболевания.
В фазе I клинического испытания эндостатина из 19 пролеченных пациентов 12 были исключены из исследования их врачами из-за продолжающегося прогрессирования их заболевания. Два пациента продолжили лечение, а остальные отказались от него самостоятельно. Испытание, направленное в первую очередь на демонстрацию безопасности, действительно показало, что препарат безопасен и хорошо переносится (в используемых дозировках).
В фазе II клинического испытания эндостатина лечили 42 пациента с эндокринными опухолями поджелудочной железы или карциноидными опухолями. Из 40 пациентов, у которых можно было оценить радиологический ответ, ни у одного не было частичного ответа на терапию, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения.
В результате исследования был сделан вывод о том, что «лечение эндостатином не привело к значительному регрессу опухоли у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями».
Клиническое испытание фазы III было проведено на 493 гистологически или цитологически подтвержденных стадиях IIIB и IV НМРЛ с ожидаемой продолжительностью жизни>3 месяцев. Пациентов лечили Endostar (rh-эндостатин, YH-16), рекомбинантным продуктом эндостатина, в комбинации с винорелбином и цисплатином (стандартный химиотерапевтический режим ). Добавление Endostar к стандартному режиму химиотерапии у этих пациентов с распространенным НМРЛ привело к значительному и клинически значимому улучшению скорости ответа, среднего времени до прогрессирования и степени клинической пользы по сравнению с одним химиотерапевтическим режимом.
Эндостатин может также использоваться в качестве терапевтического средства при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также болезнь Крона, диабетическая ретинопатия, псориаз. и эндометриоз за счет уменьшения инфильтрации воспалительных клеток за счет вторжения ангиогенеза. Пациенты с синдромом Дауна, по-видимому, защищены от диабетической ретинопатии за счет дополнительной копии хромосомы 21 и повышенного экспрессия эндостатина.
