Войти
Белок C-ets-1 является белком , который у человека кодируется геном ETS1 . Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству ETS факторов транскрипции.
Есть 28 ETS гены у людей и 27 у мышей. Они связывают ДНК через свой ДНК-связывающий мотив «крылатая спираль-поворот-спираль», известный как домен Ets, который специфически распознает последовательности ДНК, содержащие ключевой элемент GGAA / T. Однако белки Ets значительно различаются по своему предпочтению в отношении последовательности, фланкирующей основной мотив GGAA / T. Например, консенсусная последовательность для Ets1 - PuCC / a-GGAA / T-GCPy. С другой стороны, многие природные Ets1-чувствительные элементы GGAA / T отличаются от этой консенсусной последовательности. Последнее предполагает, что несколько других факторов транскрипции могут способствовать связыванию Ets1 с неблагоприятными последовательностями ДНК. Исследования ChIP-Seq показали, что Ets1 может связывать как мотивы AGGAAG, так и CGGAAG.
Ets1 связывается с ДНК как мономер. Фосфорилирование сериновых остатков С-концевого домена (в нуклеотидной последовательности они принадлежат экзону VII), известное как аутоингибирование, делает Ets1 неактивным. Есть несколько способов активировать Ets1. Во-первых, Ets1 можно дефосфорилировать. Во-вторых, два Ets1 могут быть активированы, если две молекулы Ets гомодимеризуются. Гомодимеризация происходит, если сайты связывания ДНК присутствуют в правильной ориентации и разнесении. Таким образом, точное расположение сайтов связывания в энхансере или сегменте промотора для ослабления или обеспечения возможности аутоингибирования Ets1 может сильно влиять на то, действительно ли Ets1 связывается с конкретным сайтом. В-третьих, Ets1 может быть активирован Erk2 и Ras на Thr38. Усеченная изоформа не может фосфорилироваться Erk2. Он локализуется в цитоплазме и действует как доминирующая отрицательная изоформа. Напротив, другая изоформа, которая пропускает экзон VII, конститутивно активна. Многие Ras-чувствительные гены содержат комбинаторные мотивы распознавания Ets / AP1, с помощью которых Ets1 и AP1 синергетически активируют транскрипцию при стимуляции Ras.
У взрослых людей Ets1 экспрессируется на высоких уровнях в основном в иммунных тканях, таких как тимус, селезенка и т. Д. и лимфатический узел (В-клетки, Т-клетки, NK-клетки и NK-Т-клетки и нелимфоидные иммунные клетки). Принудительная экспрессия Ets1 блокирует дифференцировку B- и T-клеток. Напротив, отключение Ets1 вызывает множественные дефекты в иммунной системе.
Ets1 нокаутные мыши имеют аберрантную дифференцировку тимуса, пониженное количество периферических Т-клеток, пониженную продукцию IL-2, перекос в сторону фенотипа памяти / эффектора и нарушения в продукции цитокинов Th1 и Tdiv class="ht". Хотя у мышей с нокаутом Ets1 нарушено развитие клеток Th1, Tdiv class="ht" и Treg, у них больше клеток Th17. В CD4 / CD8 двойных положительных тимоцитах мышей с нокаутом Ets нарушается как подавление программ экспрессии генов, соответствующих альтернативным линиям, так и повышающая регуляция генов, специфичных для Т-клеток. Также наблюдаются частичные дефекты развития В-клеток костного мозга с пониженной клеточностью и неэффективным переходом от про-B к пре-B-клеточной стадиям.
Метаанализ исследований множественных полногеномных ассоциаций выявил ассоциацию SNP в локусе ETS1 с псориазом в европейских популяциях. Это неудивительно, поскольку Ets1 является негативным регулятором клеток Th17.
Сверхэкспрессия Ets1 в многослойных клетках плоского эпителия вызывает проонкогенные изменения, такие как приостановка терминальной дифференцировки, высокая секреция матриксных металлопротеаз (Mmps), лигандов эпидермального фактора роста и медиаторов воспаления.
Ets1 напрямую взаимодействует с различными факторами транскрипции. Их взаимодействие приводит к образованию мультибелковых комплексов. Когда Ets1 взаимодействует с другими факторами транскрипции (Runx1, Pax5, TFE3 и USF1), его конечный эффект на транскрипцию зависит от того, фосфорилируется ли C-концевой домен. Ацетилтрансферазы CBP и p300 связываются с доменом трансактивации. AP1, STAT5 и VDR связываются с С-концевым доменом.
Также было показано, что ETS1 взаимодействует с TTRAP, UBE2I и ассоциированным со смертью белком 6.
Важно отметить, что ETS1 было показано, что он способен связывать как связанную с нуклеосомами, так и истощенную ДНК, при этом его подавление приводит к увеличению занятости нуклеосом в сайтах, обычно связанных с ETS1.
Уровни информационной РНК и белка репарации ДНК PARP1 частично контролируются уровнем экспрессии фактора транскрипции ETS1, который взаимодействует с множеством сайтов связывания ETS1 в промоторной области PARP1. Степень, в которой фактор транскрипции ETS1 может связываться со своими сайтами связывания на промоторе PARP1, зависит от статуса метилирования CpG-островков в сайтах связывания ETS1 в промоторе PARP1. Если эти CpG-островки в сайтах связывания ETS1 промотора PARP1 эпигенетически гипометилированы, PARP1 экспрессируется на повышенном уровне. Считается, что высокие конститутивные уровни PARP1 у долгожителей, обеспечивающие более эффективное восстановление ДНК, способствуют их необычайному долголетию. Считается, что эти уровни экспрессии PARP1 связаны с измененным эпигенетическим контролем трансактивации экспрессии PARP1.
Как показано Уилсоном и др., Повышенная экспрессия ETS1 вызывает повышение экспрессии примерно 50 генов-мишеней, включая гены репарации ДНК. MUTYH, BARD1, ERCC1 и XPA. Повышенная экспрессия ETS1 вызывает устойчивость к гибели клеток под действием цисплатина, причем эта устойчивость, как полагают, частично обусловлена повышенной экспрессией генов репарации ДНК.
Функции ETS1 регулируются белок-белковыми взаимодействиями. В частности, белок ETS1 взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК. ETS1 связывается с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PK) [где комплекс ДНК-PK состоит из ДНК-PKcs и репарации ДНК Ku (белок), а где Ku сам по себе является гетеродимером из двух полипептидов, Ku70 (XRCC6) и Ku80 (XRCC5)]. ETS1 взаимодействие с DNA-PK фосфорилирует ETS1. Такое фосфорилирование ETS1 изменяет репертуар его целевого гена. Часть Ku80 ДНК-PK, действуя сама по себе, взаимодействует с ETS1, подавляя по крайней мере одну из его транскрипционных активностей.
Как показано Legrand et al., Белок ETS1 взаимодействует с белком PARP1. ETS1 активирует PARP1, вызывая поли-АДФ-рибозилирование самого PARP1 и других белков, даже в отсутствие разорванной ДНК. PARP1 (без собственного поли-АДФ-рибозилирования), в свою очередь, необходим для активации трансактивирующей активности ETS1 на тестируемом промоторе. Активный PARP1 впоследствии вызывает поли-ADP-рибозилирование ETS1, и это, по-видимому, способствует убиквитинированию ETS1 и протеасомной деградации, предотвращая чрезмерную активность ETS1.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественное достояние.
