Войти
| Просмотр / редактирование Человека | Просмотр / редактирование мыши |
Коллаген III типа представляет собой гомотример или белок, состоящий из трех идентичных пептидов цепи (мономеры ), каждая из которых называется альфа-1 цепью типа III c ollagen . Формально мономеры называются коллагеном типа III, цепь альфа-1 и у человека кодируются геном COL3A1 . Коллаген типа III представляет собой один из фибриллярных коллагенов, белки которого имеют длинный негибкий трехспиральный домен.
Коллаген типа III синтезируется клетками как пре-проколлаген.
Сигнал пептид отщепляется с образованием молекулы проколлагена. Три идентичные цепи проколлагена типа III объединяются на карбоксиконцевых концах, и структура стабилизируется за счет образования дисульфидных связей. Каждая отдельная цепь сворачивается в левую спираль, а затем три цепи сворачиваются вместе в правую суперспираль, тройную спираль. Перед сборкой суперспирали каждый мономер подвергается ряду посттрансляционных модификаций, которые происходят во время трансляции мономера. Во-первых, порядка 145 пролил остатков из 239 в трехспиральном домене гидроксилируются до 4-гидроксипролина под действием пролил-4-гидроксилазы. Во-вторых, некоторые из остатков лизина являются гидроксилированными или гликозилированными, а некоторые остатки лизина, а также гидроксилизин подвергаются окислительному дезаминированию, катализируемому лизилоксидаза. Другие посттрансляционные модификации происходят после образования тройной спирали. Большие глобулярные домены с обоих концов молекулы удаляются C- и амино (N) -концевыми протеиназами с образованием трехспиральных мономеров коллагена типа III, называемых тропоколлагеном. Кроме того, между некоторыми остатками лизина и гидроксилизина образуются поперечные связи. Во внеклеточном пространстве тканей мономеры коллагена III типа собираются в макромолекулярные фибриллы, которые объединяются в волокна, обеспечивая прочную опорную структуру для тканей, требующих прочности на разрыв.
Трехспиральная конформация, которая является характерной особенностью всех фибриллярных коллагенов, возможна из-за присутствия глицина в качестве каждой третьей аминокислоты в последовательности примерно из 1000 аминокислот. Когда формируется правая суперспираль, остатки глицина каждого из мономеров располагаются в центре суперспирали (где три мономера «соприкасаются»). Каждая левая спираль характеризуется полным витком примерно из 3,3 аминокислот. Периодичность, индуцированная глицинами при нецелочисленном интервале, приводит к суперспирали, которая завершается одним витком примерно из 20 аминокислот. Эта последовательность (Gly-X-Y) n повторяется 343 раза в молекуле коллагена III типа. Пролин или гидроксипролин часто находятся в положениях X и Y, что придает стабильность тройной спирали.
Помимо того, что он является неотъемлемым структурным компонентом многих органов, коллаген III типа также является важным регулятором диаметра коллагеновых фибрилл I и II типа. Также известно, что коллаген типа III способствует агрегации тромбоцитов за счет связывания с тромбоцитами и, следовательно, играет важную роль в свертывании крови.
Коллаген III типа обнаружен как главный структурный компонент в полых органах, таких как крупные кровеносные сосуды, матка и кишечник. Он также содержится во многих других тканях вместе с коллагеном I типа.
Ген COL3A1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в точке 2q32.2, между положениями 188 974 372 и 189 012 745. Ген имеет 51 экзон и имеет длину примерно 40 т.п.н. Ген COL3A1 находится в ориентации «хвост к хвосту» с геном другого фибриллярного коллагена, а именно COL5A2.
Два транскрипта генерируются из гена с использованием разных сайтов полиаденилирования. Хотя для этого гена были обнаружены транскрипты с альтернативным сплайсингом, они являются результатом мутаций; эти мутации изменяют сплайсинг РНК, часто приводя к исключению экзона или использованию скрытых сайтов сплайсинга. Образующийся в результате дефектный белок является причиной тяжелого редкого заболевания сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса (vEDS). Эти исследования также предоставили важную информацию о механизмах сплайсинга РНК в мультиэкзонных генах.
Мутации в гене COL3A1 вызывают синдром Элерса-Данлоса, тип сосудов (VEDS; также известный как EDS тип IV; OMIM 130050). Это наиболее тяжелая форма EDS, поскольку пациенты часто умирают внезапно из-за разрыва крупных артерий или других полых органов.
У нескольких пациентов с аневризмами артерий без явных признаков EDS также были обнаружены мутации COL3A1..
Совсем недавно мутации в COL3A1 были также идентифицированы у пациентов с тяжелыми аномалиями мозга, что свидетельствует о том, что коллаген III типа важен для нормального развития мозга во время эмбриогенеза. Это заболевание похоже на болезнь, вызываемую мутациями в GRP56 (OMIM 606854). Коллаген III типа является известным лигандом рецептора GRP56.
Первая одноосновная мутация в гене COL3A1 была описана в 1989 году у пациента с vEDS, который изменил аминокислоту глицина на серин. С тех пор в гене COL3A1 было охарактеризовано более 600 различных мутаций. Примерно 2/3 этих мутаций изменяют аминокислоту глицина на другую аминокислоту в трехспиральной области белковой цепи. Также было идентифицировано большое количество мутаций сплайсинга РНК. Интересно, что большинство этих мутаций приводит к пропуску экзона и образованию более короткого полипептида , в котором триплеты Gly-Xaa-Yaa остаются в рамке считывания и отсутствуют кодоны преждевременной терминации.
Функциональные последствия мутаций COL3A1 могут быть изучены в системе культивирования клеток. У пациента получают биопсию небольшого пучка кожи, которую используют для запуска культуры фибробластов кожи, которые экспрессируют коллаген III типа. Белок коллагена типа III, синтезируемый этими клетками, может быть изучен на предмет его термостойкости. Другими словами, коллагены могут подвергаться короткому перевариванию протеиназами, называемыми трипсином и химотрипсином, при повышении температуры. Неповрежденные молекулы коллагена III типа, которые образовали устойчивую тройную спираль, могут выдерживать такую обработку примерно до 41 ° C, тогда как молекулы с мутациями, приводящими к заменам глицина, распадаются при гораздо более низкой температуре.
Трудно предсказать клиническую тяжесть на основании типа и локализации мутации COL3A1. Еще одно важное клиническое значение состоит в том, что в нескольких исследованиях сообщалось о мозаицизме. Это относится к ситуации, когда один из родителей несет мутацию в некоторых, но не во всех ее или его клетках, и выглядит фенотипически здоровым, но имеет более одного пораженного потомства. В такой ситуации риск для другого пораженного ребенка выше, чем у генотипически нормального родителя.
Коллаген типа III также может иметь значение при некоторых других заболеваниях человека. Повышенное количество коллагена III типа обнаруживается при многих фиброзных состояниях, таких как фиброз печени и почек, а также системный склероз. Это привело к поиску биомаркеров сыворотки, которые можно было бы использовать для диагностики этих состояний без необходимости проведения биопсии ткани. Наиболее широко используемым биомаркером является N-концевой пропептид проколлагена III типа, который отщепляется во время биосинтеза коллагена III типа.
Четыре разные модели мышей с дефектами Col3a1 имеют было сообщено. Инактивация мышиного гена Col3a1 с использованием метода гомологичной рекомбинации привела к сокращению продолжительности жизни у гомозиготных мутантных мышей. Мыши умерли преждевременно от разрыва крупных артерий, имитирующих человеческий фенотип vEDS. У этих мышей также была серьезная деформация мозга. Другое исследование обнаружило мышей с большой естественной делецией гена Col3a1. Эти мыши умерли внезапно из-за расслоения грудной аорты. Третий тип мутантных мышей - трансгенные мыши с мутацией Gly182Ser. У этих мышей развились тяжелые кожные раны, они продемонстрировали хрупкость сосудов в виде пониженной прочности на разрыв и преждевременно умерли в возрасте 13-14 недель. Четвертая модель мыши с дефектным геном Col3a1 - это мышь с плотной кожей (Tsk2 / +), которая напоминает системный склероз человека.
.
.. 
.. 