Войти
Адаптивные естественные клетки-киллеры (NK) или NK-клетки, подобные памяти - это субпопуляция дифференцированных специализированных естественных клеток-киллеров, которые способны формировать иммунологическую память. Адаптивные NK-клетки были идентифицированы как у людей, так и у мышей. Термин адаптивные NK-клетки происходит от их описанного иммунологического поведения, которое соответствует функциям адаптивной иммунной системы, включая динамическое расширение определенных подмножеств клеток и защитные реакции памяти.
О стойких популяциях NK, подобных памяти, сообщалось во время вирусной инфекции, реакций контактной гиперчувствительности и после стимуляции провоспалительными цитокинами или активации рецепторных путей. Подобные памяти NK-клетки демонстрируют разнообразие функциональных, фенотипических, эпигенетических и гомеостатических отличий от цитотоксических NK (cNK) клеток, что доказывает их классификацию как отдельную подгруппу от cNK-клеток. Эта так называемая подобная памяти функциональность является антиген-неспецифической и характеризуется повышенной пролиферативной способностью, длительным сохранением in vivo до 3 месяцев, высокой продукцией IFN-γ и сильным цитотоксическим действием. при рестимуляции ex vivo.
Спектр разнообразия NK-клеток человека широк из-за разнообразия поверхностных рецепторов, внутриклеточных сигнальных молекул, экспрессии фактора транскрипции, чужеродных воздействие антигена и тканеспецифический импринтинг. Помимо прямых эффектов цитокинов на активацию NK-клеток, предварительная активация IL-12 и IL-18 плюс IL-15 может способствовать развитию мышиных и человеческих NK-клеток с длительно улучшенными функциональными возможностями NK-клеток даже после их прекращения и в отсутствие начального стимула. Подобно цитокин-индуцированным NK-клеткам, подобным памяти, CD16 предварительно активированные NK-клетки повышают экспрессию CD25, особенно в присутствии IL-12, в результате с повышенной чувствительностью к низкой дозе ИЛ-2 и более интенсивной пролиферацией и экспансией в ответ на ИЛ-2.
.
Адаптивные NK-клетки человека, вероятно, происходят из cNK-клеток периферической крови. В частности, CD56dim cNK-клетки могут быть вероятным пулом клеток-предшественников для адаптивных NK-клеток. Причина в том, что CD56dim клетки cNK с большей вероятностью экспрессируют KIR и / или CD94 / NKG2C. Эти поверхностные молекулы, в свою очередь, могут передавать важные антиген-чувствительные сигналы во время инфекции. CD49a + NKG2C + NK-клетки представляют собой небольшие популяции HCVM -ассоциированных печеночных клеток человека. резидентные клетки NK. Эти клетки отличаются от преобладающей популяции полученных из печени CD49e - CD49a - NK-клеток и увеличивают вероятность того, что первые представляют собой уникальную тканевую адаптивную популяцию NK-клеток у людей. 59>
Сигналы, передаваемые через рецептор IL-12 в сочетании с CD2 и рецептором связывания MHC класса I, обеспечивают трехстороннюю стимуляцию, отвечающую за стимулирование эпигенетические и фенотипические модификации, которые возникают в связи с адаптивной дифференцировкой NK-клеток.
NK-клетки по существу «помнят» предыдущие эффекты цитокинов. NK-клетки, предварительно активированные IL-12 /15 /18, передают свою повышенную IFN-γ способность продуцировать дочерние клетки. HCMV -ассоциированные Было обнаружено, что NKG2C + адаптивные NK-клетки и IL-12 /15 /18 предварительно активированные NK-клетки имеют эпигенетический отпечаток, например, деметилированные Область CNS1 гена IFNG, что, в свою очередь, может привести к замечательной стабильности фенотипа, продуцирующего IFN-γ, даже после адоптивного переноса. Оба IL-12 и IL-18 необходимы для выраженного деметилирования области CNS1, тогда как IL-15 может служить фактором выживания.
Помимо гена IFNG, адаптивные NK-клетки NKG2C + также показали CpG деметилирование генов PRDM1 / BLIMP1 и Гены ZBTB32 / TZFP или гиперметилирование FCER1G (Fc-фрагмент рецептора IgE Ig ). Предварительная активация NK-клеток цитокинами IL-12 /18 плюс IL-15 или путем взаимодействия FcγRIII / CD16 через терапевтические антитела может вызывать аналогичные функции, подобные памяти: повышенная пролиферативная способность в отношении ИЛ-2 за счет активации CD25, а также усиленная реакция на рестимуляцию опухолевыми клетками. Важно отметить, что обе функции, подобные памяти, являются антиген-неспецифическими и означают «запоминание» предыдущего состояния повышенной активации, вызванного воздействием цитокинов или стимуляцией посредством активации рецепторов NK-клеток.
Уникальные и увеличенные популяции адаптивных NK-клеток наблюдались в периферической крови у людей, которые ранее были инфицированы цитомегаловирусом человека (HCMV). Эти NK-клетки несут активирующие MHC класса I-связывающие рецепторы, обычно CD94 / NKG2C, демонстрируют пониженную активацию и дегрануляцию в ответ на активированные аутологичные Т-клетки, и они CD56dim CD16 +.
По сравнению с CD56dim cNK-клетками, адаптивные NK-клетки обычно показывают пониженную экспрессию поверхностных CD7, CD161, NKp30, NKp46 и SIGLEC-7, но демонстрируют сохраненную или даже более высокую экспрессию CD2, CD57 и CD85j (ILT2, LILRB1). Ни один из этих паттернов экспрессии поверхностных маркеров по своей природе не специфичен для адаптивных NK-клеток, но вместе они могут помочь идентифицировать дискретные популяции адаптивных NK-клеток. Адаптивные NK-клетки человека имеют гипометилированную область промотора IFN-γ . После стимуляции посредством лигирования CD16 адаптивные NK-клетки продуцируют большие количества IFN-γ, а также интенсивно пролиферируют. цитотоксичность адаптивных NK-клеток остается постоянным вопросом в этой области. Было указано на сходную или пониженную дегрануляцию CD107a по сравнению с клетками cNK после лигирования CD16 или стимуляции опухолевыми мишенями, покрытыми антителами.
Клиническое применение NK-клеток с подобными памяти свойствами может значительно повысить эффективность этих клеток и проложить путь для новых клинических подходов, основанных на NK-клетках, для лечения рака. Адаптивные NK-клетки могут опосредовать усиленные противоопухолевые эффекты, что может быть связано с их повышенной цитотоксичностью, высокой производительностью IFN-γ и персистентностью в больших количествах в организме хозяина.
Клиническое использование аллогенных NK-клеток многообещающе для лечения лейкемии. Несоответствие KIR -лиганду оказывает положительное влияние на аллореактивность донорских NK-клеток против реципиента лейкемии. Кроме того, было показано, что адоптивный перенос аллореактивных NK-клеток не вызывает болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), а вместо этого подавляет GVHD.
