Войти
A Антагонист рецептора вазопрессина (VRA ) - это агент, который препятствует действию на рецепторы вазопрессина. Чаще всего VRA используются для лечения гипонатриемии, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени или SIADH.
«Ваптаны» действуют, напрямую блокируя действие вазопрессина на его рецепторы (V1A, V1B и V2 ). Эти рецепторы имеют множество функций, при этом рецепторы V 1A и V 2 экспрессируются периферически и участвуют в модуляции артериального давления и функции почек соответственно, в то время как рецепторы V Рецепторы 1A и V 1B экспрессируются в центральной нервной системе. V 1A экспрессируется во многих областях мозга и связан с разнообразным социальным поведением людей и животных.
Класс препаратов ваптан содержит ряд соединений с различной селективностью, некоторые из которых уже используются в клинических условиях или проходят клинические испытания по состоянию на 2009 год.
Демеклоциклин, тетрациклиновый антибиотик, иногда используется для блокирования действия вазопрессина в почках из-за гипонатриемии. к неоправданно высокой секреции вазопрессина (SIADH ), когда ограничение жидкости не помогло. Демеклоциклин не является прямым антагонистом рецепторов вазопрессина, а скорее ингибирует активацию внутриклеточных каскад второго мессенджера этого рецептора в почках по неизвестному механизму.
Литий, как и карбонат лития, обладает свойствами, аналогичными свойствам демеклоциклина в отношении действия o f вазопрессин в почках, и клинически использовался до появления демеклоциклина, который в значительной степени заменил его по этому показанию.
V2Антагонисты R стали основой лечения эуволемическая (т. е. SIADH, послеоперационная гипонатриемия ) и гиперволемическая гипонатриемия (т. е. CHF и цирроз ). V 2 РА предсказуемо вызывают акварез, что приводит к увеличению [Na] у большинства пациентов с гипонатриемией из-за SIADH, CHF и цирроза. Оптимальное использование VRA еще не определено, но некоторые прогнозы можно сделать с достаточной уверенностью. При гипонатриемии у госпитализированных пациентов, которые не могут принимать лекарства перорально, или для тех, у кого желательна более быстрая коррекция гипонатриемии, вероятно, будет предпочтительным агентом кониваптан (V1/V2R антагонист. Селективные антагонисты V 2 R, такие как толваптан, ликсиваптан и т. Д. вероятно, будет полезен пациентам, которым подходит пероральная терапия, и при более хронических формах гипонатриемии.
Нейрогормональная активация, характерная для ХСН, включая повышенный уровень ренина, ангиотензин, альдостерон и катехоламины способствуют прогрессированию ХСН. Было высказано предположение, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний может быть снижена с помощью селективного V 2 RA, такого как толваптан, в группе более высокого риска с нарушением функции почек или тяжелыми застойными явлениями. Но до тех пор, пока не будет предоставлено указание FDA для использования при ХСН с сопутствующей гипонатриемией или без нее, VRA не рекомендуются пациентам с ХСН.
V2РА может быть особенно полезным при лечении пациентов с развитой печенью цирроз и асцит. Блокада V 2 R вызывает эффективный акварез и ингибирование V 2 -опосредованной вазодилатации. Этот акварез в сочетании с диурезом может стать потенциальной терапией для пациентов с резистентным асцитом. Антагонизм к рецептору V 2 увеличивает концентрацию вазопрессина в плазме, что может вызвать не встречавшую сопротивления гиперстимуляцию вазоконстриктора рецептора V 1. Учитывая потенциальную гиперстимуляцию V 1 R, V 2 RA может иметь дополнительные вторичные профилактические преимущества у пациентов с циррозом за счет снижения портального давления и снижения риска кровотечения из варикозно расширенных вен.
Дефекты полицистина увеличивают внутриклеточный цАМФ, вторичный посредник вазопрессина, действующий при V 2 R, что приводит к развитию кисты. цАМФ-зависимые гены способствуют секреции жидкости в развивающиеся почечные кисты и увеличивают пролиферацию клеток. Исследования на нескольких моделях поликистоза почек на животных показали уменьшение размера почек и объема кисты после лечения специфическим антагонистом рецептора V 2. В настоящее время продолжаются полномасштабные терапевтические испытания V 2 РА у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек.
Врожденный несахарный нефрогенный диабет (NDI) может быть результатом мутаций V 2 R или аквапорин-2 (AQP2). Экзогенно вводимые антагонисты V 2 R могут связываться с неправильно свернутым внутриклеточным V 2 R и улучшать транспорт V 2 R к клеточной мембране. Клинические исследования с участием пациентов с Х-сцепленным NDI показали, что селективный антагонист V 1 R релковаптан (SR49059, Sanofi-Aventis) значительно увеличивал осмоляльность мочи и уменьшал 24 -часовой поток мочи. Таким образом, антагонисты V 1 R и / или V 2 R могут служить в качестве молекулярных шаперонов для смягчения дефектов неправильной укладки у выбранных пациентов с NDI 2 типа.
