Войти
Теория старения стволовых клеток постулирует, что процесс старения результат неспособности различных типов стволовых клеток продолжать пополнять ткани организма функциональными дифференцированными клетками, способными к поддержание исходной функции этой ткани (или органа ). Накопление повреждений и ошибок в генетическом материале всегда является проблемой для систем независимо от возраста. Количество стволовых клеток у молодых людей намного выше, чем у пожилых людей, и поэтому у молодых людей создается лучший и более эффективный механизм замещения, чем у старых. Другими словами, старение связано не с увеличением повреждений, а с невозможностью заменить его из-за уменьшения количества стволовых клеток. Число стволовых клеток уменьшается, и они, как правило, теряют способность дифференцироваться на потомства или лимфоидные линии и миелоидные линии.
Для поддержания динамического баланса пулов стволовых клеток требуется несколько условий. Уравновешивание пролиферации и покоя вместе с хомингом (см. ниша ) и самообновлением гемопоэтических стволовых клеток являются благоприятными элементами пула стволовых клеток поддержание во время дифференциации, мобилизация и старение являются вредными элементами. Эти пагубные эффекты в конечном итоге вызовут апоптоз.
. Есть также несколько проблем, когда дело доходит до терапевтического использования стволовых клеток и их способности восполнять органы и ткани. Во-первых, разные клетки могут иметь разную продолжительность жизни, даже если они происходят из одних и тех же стволовых клеток (см. Т-клетки и эритроциты ), что означает, что старение может происходить по-разному в клетках с более длительной продолжительностью жизни. в отличие от тех, с более короткой продолжительностью жизни. Кроме того, постоянные попытки заменить соматические клетки могут вызвать истощение стволовых клеток.
Некоторыми из сторонников этой теории были Норман Э. Шарплесс, Рональд А. ДеПиньо, Хубер Уорнер, Алессандро Тестори и другие. Уорнер пришел к такому выводу после анализа человеческого случая синдрома Гилфорда Хатчинсона и мышиных моделей ускоренного старения.
Стволовые клетки будут превращаться в определенные клетки, когда они нужны организму. Стволовые клетки делятся больше, чем не стволовые клетки, поэтому склонность к накоплению повреждений выше. Хотя у них есть защитные механизмы, они все же стареют и теряют функцию. Мэтью Р. Валленфанг, Ренука Наяк и Стивен ДиНардо показали это в своем исследовании. Согласно их результатам, можно отслеживать мужские GSC, меченные lacZ геном, на модели дрозофилы, индуцируя рекомбинацию с тепловым шоком, и наблюдать уменьшение количества GSC с возрастом. Чтобы маркировать GSC геном lacZ, используется рекомбинация, опосредованная флип-рекомбиназой (Flp), для объединения повсеместно активного промотора тубулина , за которым следует сайт-мишень FRT (флип-рекомбиназа) с без промотора lacZ ORF (открытая рамка считывания ), которому предшествует сайт FRT. Тепловой шок используется для индукции экспрессии маркерного гена рекомбиназы Flp, активируемой в делящихся клетках за счет рекомбинации. Следовательно, все клоны клеток, полученные из GSC, помечены функциональным геном lacZ. Отслеживая отмеченные клетки, они смогли показать, что GSC действительно стареют.
Другое исследование на мышиной модели показывает, что стволовые клетки действительно стареют, и их старение может привести к сердечной недостаточности. Результаты исследования показывают, что диабет приводит к преждевременному старению и смерти миоцитов, и вместе они приводят к развитию кардиомиопатии из-за уменьшения мышечной массы.
Недавние исследования показали, что, хотя стволовые клетки взрослой ткани могут быть ключевым типом клеток в процессе старения, они могут вносить свой вклад за счет снижения скорости их дифференцировки, а не истощения. Согласно этой модели, когда стволовые клетки делятся, но не дифференцируются, они производят избыток дочерних стволовых клеток. Этот фенотип будет выбран на клеточном уровне, если он вызван наследственными эпигенетическими изменениями или генетическими мутациями и может подавить гомеостатическую регуляцию количества клеток, когда целостность организма находится под сниженным отбором в более позднем возрасте.
Behrens et al. рассмотрели доказательства того, что возрастное накопление повреждений ДНК как в стволовых клетках, так и в клетках, составляющих микроокружение стволовых клеток, по крайней мере частично отвечает за дисфункцию стволовых клеток при старении.
Гематопоэтические стволовые клетки (HSC) регенерируют систему крови на протяжении всей жизни и поддерживают гомеостаз. Разрывы цепи ДНК накапливаются в долгоживущих HSC во время старения. Это накопление связано с широким ослаблением путей репарации ДНК и ответа, которое зависит от состояния покоя HSC. ДНК-лигаза 4 (Lig4) играет высокоспецифичную роль в репарации двухцепочечных разрывов не -гомологичное соединение концов (NHEJ). Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю HSC во время старения. Эти данные свидетельствуют о том, что NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность HSC поддерживать себя с течением времени.
Ключевым аспектом потери волос с возрастом является старение волосяной фолликул. Обычно обновление волосяного фолликула поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, вызвано устойчивым клеточным ответом на повреждение ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. Этот ответ на повреждение включает протеолиз типа XVII коллагена нейтрофилом эластазой в ответ на повреждение ДНК в стволовых клетках волосяного фолликула. Протеолиз коллагена приводит к удалению поврежденных клеток и затем к миниатюризации терминального волосяного фолликула.
Заболевания, такие как болезнь Альцгеймера болезнь, терминальная стадия почечной недостаточности и болезни сердца, вызываются разными механизмами, которые не являются связанные со стволовыми клетками. Кроме того, некоторые заболевания, связанные с кроветворной системой, такие как апластическая анемия и полная недостаточность костного мозга, не особенно зависят от возраста. Апластическая анемия часто является побочным эффектом некоторых лекарств, но как таковая не может рассматриваться как свидетельство против теории старения стволовых клеток. Клеточность костного мозга действительно снижается с возрастом, и ее обычно можно рассчитать по формуле 100-возраст, и это кажется совместимым с теорией старения стволовых клеток. Исследование собак, опубликованное Zaucha J.M., Yu C. и Mathioudakis G., et al. также показывает доказательства против теории стволовых клеток. Экспериментальное сравнение свойств приживления молодого и старого костного мозга на модели млекопитающего, собаки, не показало какого-либо снижения функции стволовых клеток с возрастом.
Процесс старения можно объяснить разными теориями. Это эволюционные теории, молекулярные теории, системные теории и клеточные теории . эволюционная теория старения была впервые предложена в конце 1940-х годов и может быть кратко объяснена накоплением мутаций (эволюция старения ), одноразовыми сома и гипотеза антагонистической плейотропии. молекулярная теория старения включает такие явления, как регуляция генов (экспрессия гена ), ограничение кодонов, катастрофическая ошибка, соматическая мутация (накопление повреждений генетического материала) и дисдифференцировка (теория старения повреждений ДНК ). системные теории включают иммунологический подход к старению, скорость жизни и изменения в механизмах нейроэндокринного контроля. (См. гомеостаз ). Клеточная теория старения может быть разделена на теорию теломер, теорию свободных радикалов (свободнорадикальную теорию старения ) и апоптоз. Теория старения стволовыми клетками также является подкатегорией клеточных теорий.
