Лензилумаб

Лензилумаб (ИНН ; код разработки KB003 ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (класс IgG1 каппа), которое нацелено на фактор стимуляции колоний 2 (CSF2) / фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF ).

Доклинические данные и клинические данные указывают на то, что GM-CSF является решающим инициатором системного воспалительного пути, управляющего серьезными и опасными для жизни химерными антигенными рецепторами T-клетками (CAR-T), ассоциированными синдром высвобождения цитокинов (CRS). GM-CSF продуцируется CAR-T-клетками после распознавания клеток-мишеней, что активирует миелоидные клетки и заставляет их продуцировать хемоаттрактантный белок 1 моноцитов (MCP-1) и его рецептор (CCR2). Нокаутные по GM-CSF клетки CAR-T защищают мышей от CRS; однако мыши с нокаутом IL-6, получавшие клетки CAR-T дикого типа, не были защищены от CRS. Более того, мыши, которым вводили клетки CAR-T, нокаутированные по GM-CSF, имели значительно более низкие сывороточные уровни MCP-1, IL-6, MIG и MIP-1, чем мыши, получавшие клетки CAR-T дикого типа, что демонстрирует роль GM- Передача сигналов CSF на ранней стадии воспалительного каскада. Введение лензилумаба на модели ксенотрансплантата, полученной от пациента, значительно снизило СВК и нейротоксичность у мышей, сохранив при этом противолейкемическую эффективность. Многоцентровое исследование фазы I / II, включающее онкологический центр им. Доктора медицины Андерсона, оценит Лензилумаб в качестве средства профилактики СВК и нейротоксичности в сотрудничестве с Kite и в настоящее время набирается.

Кроме того, было показано, что GM-CSF эффективен. играет важную роль в лицензировании донорскими Т-клетками миелоидных клеток-хозяев и полученных от доноров миелоидных клеток в реакции трансплантат против хозяина (GVHD) после гемопоэтической аллотрансплантации. У мышей, получавших аллотрансплантаты с дефицитом GM-CSF, значительно снизилась частота и тяжесть GVHD. В рамках исследования фазы II с участием Цюрихского университета и группы IMPACT по трансплантации стволовых клеток Соединенного Королевства будет изучена эффективность лензилумаба в профилактике острой РТПХ, и в настоящее время идет активное планирование.

В свете недавних событий пандемия коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19), роль GM-CSF в цитокин-опосредованной иммунопатологии повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) изучается. Плазма госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 имеет повышенные уровни нескольких воспалительных цитокинов, включая IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A / B, TNFα и VEGF, свидетельствующий о цитокиновом шторме. Важно отметить, что значительно более высокие уровни MCP-1, MIP-1A и IP-10 (все из которых ниже GM-CSF) оказались значительно выше у пациентов, поступивших в ОИТ, по сравнению с госпитализированными, но не поступающими в ОИТ пациентами. Другое исследование показало, что GM-CSF, секретирующие CD8 + и CD4 + Т-клетки, были выше в периферической крови госпитализированных пациентов в ОИТ по сравнению с госпитализированными пациентами без ОИТ. Это коррелировало с большим процентом воспалительных моноцитов и секрецией ИЛ-6 в периферической крови. Предполагается, что блокада растворимого GM-CSF с помощью лензилумаба может ослабить рекрутирование миелоидных клеток и выработку воспалительных цитокинов, тем самым снижая частоту и тяжесть ОРДС. Протокол фазы III для оценки эффективности лензилумаба в профилактике и лечении ОРДС был представлен в FDA.

Лензилумаб разрабатывается и первоначально был разработан для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML). Исследования in vitro на человеческих клетках продемонстрировали, что лензилумаб может вызывать чувствительность в миелоидных и моноцитарные клетки, предполагающие применимость антитела при показаниях CMML и JMML. По состоянию на 2017 год лензилумаб в настоящее время проходит клинические испытания по поводу CMML. Перед применением для лечения CMML, Лензилумаб был оценен для использования при лечении недостаточно контролируемой астмы и ревматоидного артрита.

NIH выбрал лензилумаб для своего ACTIV- 5 Испытание Big Effect.