Войти
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChemSpider | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
InChI
| |
УЛЫБКА
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C55H74IN3O21S4 |
| Молярная масса | 1368,34 г · моль |
| Опасности | |
| Пиктограммы GHS |   |
| Сигнальное слово GHS | Опасно |
| Краткая характеристика опасности GHS | H302, H341, H361, H372 |
| Меры предосторожности GHS | P201, P202, P260, P264, P270, P281, P301 + 312, P308 + 313, P314, P330, P405, P501 |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 N (что такое ?) | |
| Ссылки на информационное окно | |
калихеамицины представляют собой класс эндиин противоопухолевых антибиотиков, происходящих из бактерии Micromonospora echinospora, из которых наиболее заметным является калихеамицин γ1. Первоначально он был изолирован в середине 1980-х годов из меловой почвы или «ям каличе», расположенных в Керрвилле, штат Техас. Образец был собран ученым, работающим в Lederle Labs. Он чрезвычайно токсичен для всех клеток, и в 2000 году был разработан иммуноконъюгат, нацеленный на антиген CD33, N-ацетилдиметилгидразид калихеамицин, который продавался как таргетная терапия против несолидного опухолевого рака острого миелоидного лейкоза. (ПОД). Второе связанное с калихеамицином моноклональное антитело, инотузумаб озогамицин (продается как Беспона ), конъюгат анти-CD22-направленное антитело-лекарственное средство, было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 17 августа 2017 года для использования в лечение взрослых с рецидивирующим или рефрактерным предшественником В-клеток острый лимфобластный лейкоз. Калихеамицин γ1 и родственный ему ендиин эсперамицин являются двумя наиболее мощными известными противоопухолевыми средствами.
Калихеамицины нацелены на ДНК и вызывают разрыв цепи. Калихеамицины связываются с ДНК в малой бороздке, где они затем подвергаются реакции, аналогичной циклизации Бергмана, с образованием бирадикалов. Этот бирадикал, 1,4-дидегидробензол, затем отрывает атомы водорода от дезоксирибозной (сахарной) основной цепи ДНК, что в конечном итоге приводит к разрыву цепи. Специфичность связывания калихеамицина с малой бороздкой ДНК была продемонстрирована Crothers et al. (1999), что связано с арилтетрасахаридной группой молекулы.
Итерационный PKS 
Схема пути гликозилирования калихеамицина Основной метаболический путь биосинтеза этой молекулы напоминает таковой других охарактеризованы соединения ендиина и происходят посредством итеративного пути поликетидсинтазы (PKS). Этот ПКС типа I загружает ацетил-КоА, а затем многократно добавляет в общей сложности семь малонил-КоА. На растущий поликетид воздействуют домен (KR) и дегидратазный домен (DH) во время каждой итерации с образованием 15-углеродного полиена, который затем обрабатывается вспомогательными ферментами с получением предполагаемого эндиинового ядра калихеамицина.. Предполагается, что созревание поликетидного ядра будет происходить под действием дополнительных ферментов, обеспечивающих калихеамициноноподобный промежуточный продукт в качестве субстрата для последующего гликозилирования.
Для гликозилирования калихеамицинона требуется 4 гликозилтрансферазы (CalG1-4) и одна ацилтрансфераза (CalO4), каждая из которых распознает определенный сахарный нуклеотид или субстрат орселлиновой кислоты. Революционные биохимические исследования CalG1-G4, проведенные Торсоном и соавторами, показали, что реакции, катализируемые этими гликозилтрансферазами, в высшей степени обратимы. Это был сдвиг парадигмы в контексте катализа гликозилтрансфераз, и Торсон и его коллеги продемонстрировали, что это общий феномен, который можно использовать для синтеза сахарных нуклеотидов и «гликорандомизации ». О структурах всех четырех гликозилтрансфераз также сообщила одна и та же группа, выявляя консервативный мотив связывания калихеамицина, который координирует всесторонние взаимодействия основной цепи ендиина с ароматическими остатками. Каталитический сайт CalG1, CalG3 и CalG4, как было показано, содержит высококонсервативную каталитическую диаду гистидина и аспартата, которая способствует нуклеофильной атаке на акцепторную гидроксильную группу промежуточных продуктов калихеамицина. Примечательно, что этот мотив отсутствует в CalG2, что свидетельствует о другом каталитическом механизме этого фермента.
Калихеамицин проявляет непредвзятую токсичность для бактерий, грибов, вирусы и эукариотические клетки и организмы, что вызывает вопросы о том, как Micromonospora, продуцирующей калихеамицин, удается не отравляться. Ответ на этот вопрос был представлен в 2003 году, когда Торсон и его коллеги представили первый известный пример механизма устойчивости к «самопожертвованию», кодируемого геном calC из кластера генов биосинтеза калихеамицина. В этом исследовании ученые обнаружили, что калихеамицин расщепляет белок CalC сайт-специфично, разрушая как калихеамицин, так и белок CalC, тем самым предотвращая повреждение ДНК. Эта же группа продолжила исследование структуры CalC, а совсем недавно в сотрудничестве с учеными из Центра фармацевтических исследований и инноваций (CPRI) обнаружила структурные или функциональные гомологи, кодируемые генами в гене калихеамицина. кластер, ранее указанный как кодирование неизвестной функции. В этом последнем исследовании авт. Предполагают, что гомологи CalC могут выполнять функцию биосинтеза в качестве долгожданных поликетидциклаз, необходимых для сворачивания или циклизации ранних промежуточных соединений на пути к калихеамицину.
Было высказано предположение, что Александр Македонский был отравлен питьевой водой из реки Мавронери (отождествляется с мифологическим Река Стикс ), которая предположительно была загрязнена этим соединением. Однако токсикологи считают, что для любого применения этого яда в древности потребовались бы обширные знания в области биологической химии.
