Войти
Кислая сфингомиелиназа- один из ферментов, входящих в состав сфингомиелиназы Семейство (SMase), ответственных за катализ разрушения сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина. Они подразделяются на щелочную, нейтральную и кислую SMase в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ (аСМаз) могут влиять липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал и другие белки окружающей среды. В частности, было показано, что aSMases обладают повышенной ферментативной активностью в среде, обогащенной (LBPA) или фосфатидилинозитом (PI), и ингибируют активность при наличии фосфорилированных производных PI.
Сфингомиелинфосфодиэстераза 1 [SMPD1 ] - это ген, который кодирует два фермента aSMase, различных в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют. Лизосомальная сфингомиелиназа (L-SMase) обнаруживается в лизосомном компартменте, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) обнаруживается внеклеточно.
Каталитический механизм кислой сфингомиелиназы - это гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина.
Кислая лизосомная SMase считается одним из основных кандидатов на продукцию церамида в клеточной реакции на стресс; включая экологические оскорбления, инфекцию патогенами, лигирование рецепторов смерти и химиотерапевтические препараты. Основным механизмом доставки L-SMase в лизосомы является путь, опосредованный маннозо-6-фосфатным рецептором. L-SMase приобретает цинк, попадая в лизосомы, и считается, что цинк может играть роль в опосредовании клеточной активности L-SMase.
Секретируемые кислые SMases менее изучены, чем их лизосомно-компартментализованные аналоги. S-SMases являются цинк-зависимыми и участвуют в метаболизме липопротеин-связанных SM до церамидов и агрегации частиц LDL. В циркулирующих тромбоцитах нет нейтральной активности SMase, но они обладают ферментативной активностью S-SMase. Было показано, что в ответ на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, S-SMase высвобождается внеклеточно, и наблюдается параллельное снижение внутриклеточной L-SMase.
Лизосомные нарушения накопления Болезнь Ниманна-Пика, связанная с SMPD1 (Тип A и B) характеризуются дефицитом кислой сфингомиелиназы. Диагноз подтверждается активностью aSMase менее 10% в лимфоцитах периферической крови. Вызванный мутацией в гене SMPD1, он обнаруживается в популяции 1: 250 000. Мутации этого гена чаще встречаются у людей еврейского происхождения ашкенази (1: 80-1: 100) или у лиц североафриканского происхождения.
Тип C Ниманна-Пика (NPC) также является лизосомным расстройством накопления, но вместо этого вызывается мутацией в NPC1 или ген NPC2. Несмотря на наличие функционального гена SMPD1, было показано, что фибробласты NPC ингибируют активность aSMase. Функциональная потеря активности aSMase также может быть связана с измененным трафиком (вызывающим накопление холестерина) или прямым действием на фермент. Кроме того, нарушение регуляции BMP / LBPA в NPC может способствовать снижению активности aSMase, поскольку было показано, что LBPA увеличивает ферментативную активность.
Атеросклероз возникает из-за утолщения стенки артерий за счет отложения холестерина и триглицеридов на клеточных стенках. Липидные отложения стимулируются высоким уровнем циркулирующего ЛПНП, часто вызванным неадекватным удалением частицами ЛПВП. Было показано, что кислая SMase ускоряет прогрессирование атеросклеротических поражений, способствуя агрегации липопротеинов на стенках артерий. Ингибирование aSMases в настоящее время является актуальной мишенью для лечения атеросклероза.
Секретируемая aSMase также может играть роль в диабете. Активация S-SMase, вызванная воспалением, может способствовать развитию резистентности к инсулину за счет увеличения выработки церамида.
