Конструкции вверх и вниз

Конструкции вверх и вниз (UDD) представляют собой семейство статистических планы экспериментов, используемые в экспериментах по поиску дозы в науке, технике и медицинских исследованиях. Эксперименты по определению дозы имеют бинарные ответы: каждый отдельный результат можно описать как одно из двух возможных значений, например, успех или неудача или токсичный или нетоксичный. Математически бинарные ответы кодируются как 1 и 0. Цель экспериментов по определению дозы состоит в том, чтобы оценить силу воздействия (т.е. «дозу»), которая вызовет реакцию «1» в заранее заданную пропорцию времени. Эту дозу можно представить как процентиль распределения пороговых значений ответа. Пример использования определения дозы: эксперимент по оценке LD50 какого-либо токсичного химического вещества по отношению к мышам.

Смоделированные эксперименты с 3-мя различными вариантами конструкции "вверх-вниз". Ответы «0» и «1» отмечены буквами «o» и «x» соответственно. Сверху вниз: исходный "простой" UDD, нацеленный на медианное значение, UDD Дарема-Флурного со смещенной монетой, ориентированный примерно на 20,6% процентиль, и UDD k-in-a-row / "преобразованный", нацеленный на тот же процентиль. 325>Планы нахождения дозы являются последовательными и адаптивными к ответу: доза в данной точке эксперимента зависит от предыдущих результатов, а не фиксируется априори. Планы для определения дозы обычно более эффективны для этой задачи, чем фиксированные планы, но их свойства труднее анализировать, а некоторые требуют специального программного обеспечения для проектирования. В UDD используется дискретный набор доз, а не постоянное изменение дозы. Их относительно просто реализовать, и они также являются одними из наиболее понятных схем определения дозы. Несмотря на эту простоту, UDD генерируют случайные блуждания со сложными свойствами. Первоначальный UDD был направлен на поиск медианного порога путем увеличения дозы на один уровень после ответа «0» и уменьшения на один уровень после ответа «1». Отсюда и название «Вверх-вниз». Другие UDD нарушают эту симметрию, чтобы оценить процентили, отличные от медианы, или могут лечить группы субъектов, а не по одному за раз.

УДА были разработаны в 1940-х годах несколькими исследовательскими группами независимо. В 1950-х и 1960-х годах произошла быстрая диверсификация: UDD нацелены на процентили, отличные от медианы, и распространились на многочисленные прикладные области. С 1970-х до начала 1990-х годов было мало исследований по методам УДА, даже несмотря на то, что дизайн продолжал широко использоваться. Возрождение исследований UDD с 1990-х годов обеспечило более глубокое понимание UDD и их свойств, а также новые и лучшие методы оценки.

UDD по-прежнему широко используются в двух приложениях, для которых они были первоначально разработаны: психофизика, где они используются для оценки сенсорных порогов и часто известны как процедуры фиксированного принудительного выбора лестницы, и тестирование взрывной чувствительности, где UDD, нацеленное на медианное значение, часто называют Bruceton тест. UDD также очень популярны в исследованиях токсичности и анестезиологии. Они также считаются жизнеспособным выбором для фазы I клинических испытаний.

• 1 Математическое описание
  • 1.1 Определение
  • 1.2 Матрица вероятности перехода
  • 1.3 Точка баланса
  • 1.4. Стационарное распределение распределения доз
• 2 распространенных варианта вверх и вниз
  • 2.1 Исходный («простой» или «классический») UDD
  • 2.2 Предвзятый дизайн монет Дарема и Флурнуа
  • 2.3 Группа (когорта) UDD
  • 2.4 $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in-a-Row (или «преобразованный» или «геометрический») UDD
• 3 Оценка целевой дозы
• 4 Ссылки

Определение

Пусть $n\; \{\backslash \; displaystyle\; n\}$будет размером выборки эксперимента UDD, и пока предположим, что испытуемые лечатся по одному. Затем дозы, которые получают эти субъекты, обозначаются как случайные величины $X\; 1,\dots ,\; X\; n\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{1\},\; \backslash \; ldots,\; X\_\; \{n\}\}$, выбираются из дискретного конечного набора $M\; \{\backslash \; displaystyle\; M\}$возрастающих уровней дозы Кроме того, если $Икс\; i\; =\; dm\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\}$, тогда $X\; i\; +\; 1\; \in \; \{dm\; -\; 1,\; dm,\; dm\; +\; 1\},\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\; +\; 1\}\; \backslash \; in\; \backslash \; \{d\_\; \{m-1\},\; d\_\; \{m\},\; d\_\; \{m\; +\; 1\}\; \backslash \},\}$в соответствии с простыми постоянными правилами, основанными на недавних ответах. На словах, следующий предмет должен рассматриваться на один уровень выше, на один уровень ниже или на том же уровне, что и текущий предмет; отсюда и название «вверх-вниз». Сами ответы обозначены $Y\; 1,\dots ,\; Y\; n\; \in \; \{0,\; 1\};\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\_\; \{1\},\; \backslash \; ldots,\; Y\_\; \{n\}\; \backslash \; in\; \backslash \; left\; \backslash \; \{0,1\; \backslash \; right\; \backslash \};\}$в дальнейшем мы называем ответы «1» положительными, а «0» отрицательными.. Повторное применение одних и тех же правил (известных как правила перехода от дозы) к конечному набору уровней доз, превращает $X\; 1,\dots ,\; X\; n\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{1\},\; \backslash \; ldots,\; X\_\; \{n\}\}$в случайное блуждание по $X\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; mathcal\; \{X\}\}\}$. Различные правила перехода между дозами создают разные «вкусы» UDD, такие как три, показанные на рисунке выше.

Несмотря на то, что в эксперименте использовался только дискретный набор уровней доз, сама переменная доза-величина, $x\; \{\backslash \; displaystyle\; x\}$, предполагается непрерывной, и вероятность положительного ответа предполагается постоянно увеличивать с увеличением $x\; \{\backslash \; displaystyle\; x\}$. Цель экспериментов по определению дозы - оценить дозу $x\; \{\backslash \; displaystyle\; x\}$(по непрерывной шкале), которая вызовет положительные реакции с заранее заданной целевой скоростью $\Gamma \; =\; П\; \{Y\; =\; 1\; \mid \; Икс\; =\; Икс\},\; \Gamma \; \in \; (0,\; 1)\; \{\backslash \; Displaystyle\; \backslash \; Gamma\; =\; P\; \backslash \; left\; \backslash \; \{Y\; =\; 1\; \backslash \; mid\; X\; =\; x\; \backslash \; right\; \backslash \},\; \backslash \; \backslash \; \backslash \; Gamma\; \backslash \; in\; (0,\; 1)\}$; часто называют «целевой дозой». Эту проблему также можно выразить как оценку квантиля $F\; -\; 1\; (\Gamma )\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{-\; 1\}\; (\backslash \; Gamma)\}$из кумулятивная функция распределения, описывающая кривую доза-токсичность $F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (x)\}$. функция плотности $f\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; f\; (x)\}$, связанная с $F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (x)\}$можно интерпретировать как распределение пороговых значений ответа исследуемой популяции.

Матрица вероятности перехода

Учитывая, что субъект получает дозу $дм\; \{\backslash \; displaystyle\; d\_\; \{m\}\}$, обозначьте вероятность того, что следующий субъект получит дозу $dm\; -\; 1,\; dm\; \{\backslash \; displaystyle\; d\_\; \{m-1\},\; d\_\; \{m\}\}$или $dm\; +\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; d\_\; \{m\; +\; 1\}\}$, как $pm,\; m\; -\; 1,\; pmm\; \{\backslash \; displaystyle\; p\_\; \{m,\; m-1\},\; p\_\; \{mm\}\}$или $pm,\; m\; +\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; p\_\; \{m,\; m\; +\; 1\}\}$соответственно. Эти вероятности перехода подчиняются ограничениям $pm,\; m\; -\; 1\; +\; pmm\; +\; pm,\; m\; +\; 1\; =\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; p\_\; \{m,\; m-1\}\; +\; p\_\; \{mm\}\; +\; p\_\; \{m,\; m\; +\; 1\}\; =\; 1\}$и граничные условия $p\; 1,\; 0\; =\; p\; M,\; M\; +\; 1\; =\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; p\_\; \{1,0\}\; =\; p\_\; \{M,\; M\; +\; 1\}\; =\; 0\}$.

Каждый конкретный набор правил UDD позволяет символьное вычисление этих вероятностей, обычно как функцию от $F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (x)\}$. Предположим, что вероятности перехода фиксированы во времени и зависят только от текущего распределения и его результата, то есть от $(X\; i,\; Y\; i)\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; left\; (X\_\; \{i\},\; Y\_\; \{i\}\; \backslash \; right)\}$и через них по $F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (x)\}$(и, возможно, по набору фиксированных параметров). Тогда вероятности лучше всего представлены с помощью трехдиагональной матрицы вероятностей перехода (TPM) $P\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; mathbf\; \{P\}\}$:

$P\; =\; (p\; 11\; p\; 12\; 0\; \cdots \; \cdots \; 0\; p\; 21\; p\; 22\; p\; 23\; 0\; \ddots \; ⋮\; 0\; \ddots \; \ddots \; \ddots \; \ddots \; ⋮\; ⋮\; \ddots \; \ddots \; \ddots \; 0\; ⋮\; \ddots \; 0\; p\; M\; -\; 1,\; M\; -\; 2\; p\; M\; -\; 1,\; M\; -\; 1\; p\; M\; -\; 1,\; M\; 0\; \cdots \; \cdots \; 0\; п\; М,\; М\; -\; 1\; п\; ММ).\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; bf\; \{\{P\}\; =\; \backslash \; left\; (\{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{cccccc\}\; p\_\; \{11\}\; p\_\; \{12\}\; 0\; \backslash \; cdots\; \backslash \; cdots\; 0\; \backslash \backslash \; p\_\; \{21\}\; p\_\; \{22\}\; p\_\; \{\; 23\}\; 0\; \backslash \; ddots\; \backslash \; vdots\; \backslash \backslash \; 0\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; vdots\; \backslash \backslash \backslash \; vdots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; \backslash \; ddots\; 0\; \backslash \backslash \backslash \; vdots\; \backslash \; ddots\; 0\; p\_\; \{M-1,\; M-2\}\; p\_\; \{M-1,\; M-1\}\; p\_\; \{M-1,\; M\}\; \backslash \backslash \; 0\; \backslash \; cdots\; \backslash \; cdots\; 0\; p\_\; \{M,\; M-1\}\; p\_\; \{MM\}\; \backslash \backslash \backslash \; end\; \{array\}\}\; \backslash \; right).\}\}\}$

Точка баланса

Обычно правила перехода дозы UDD снижают дозу (или, по крайней мере, запрещают ее возрастание) после положительных ответов, и наоборот наоборот. Следовательно, случайные блуждания UDD имеют центральную тенденцию: назначения доз имеют тенденцию меняться взад и вперед вокруг некоторой дозы $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$, которую можно вычислить из правил перехода, когда они выражены как функция от $F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (x)\}$. Эту дозу часто путают с формальной целью эксперимента $F\; -\; 1\; (\Gamma )\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{-\; 1\}\; (\backslash \; Gamma)\}$, и они часто идентичны, но они не должно быть. Целью является доза, которую необходимо оценить в ходе эксперимента, в то время как $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$, известная как «точка баланса», приблизительно соответствует тому месту, где случайное блуждание UDD вращается вокруг.

Стационарное распределение распределения доз

Поскольку случайные блуждания UDD являются регулярными цепями Маркова, они генерируют стационарное распределение распределения доз, $\pi \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; pi\}$, когда действие выбранной вручную начальной дозы прекращается. Это означает, что частота долгосрочных посещений для различных доз будет приближаться к устойчивому состоянию, описываемому $\pi \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; pi\}$. Согласно теории цепей Маркова эффект начальной дозы спадает довольно быстро, с геометрической скоростью. Численные исследования показывают, что обычно требуется от $2\; /\; M\; \{\backslash \; displaystyle\; 2\; /\; M\}$до $4\; /\; M\; \{\backslash \; displaystyle\; 4\; /\; M\}$предметов для эффект почти полностью исчезает. $\pi \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; pi\}$также является асимптотическим распределением распределения кумулятивных доз.

Центральная тенденция UDD гарантирует, что долгосрочная, наиболее часто посещаемая доза (т.е. режим из $\pi \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; pi\}$) будет быть одной из двух доз, ближайших к точке баланса $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$. Если $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$выходит за пределы допустимого диапазона доз, то режим будет на границе дозы, ближайшей к нему. При исходном UDD нахождения медианы режим в любом случае будет наиболее близким к $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$. Вне режима асимптотические частоты посещений резко снижаются быстрее, чем геометрические. Несмотря на то, что эксперимент UDD по-прежнему является случайным блужданием, длительные поездки за пределы интересующей области маловероятны.

Примеры стационарных распределений UDD с $M\; =\; 10\; \{\backslash \; displaystyle\; M\; =\; 10\}$. Слева: исходный ("классический") UDD, $x\; \ast \; =\; 5.6\; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\; =\; 5.6\}$. Справа: Biased-Coin, ориентированная на 30-й процентиль, $x\; \ast \; \approx \; 3,9.\; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\; \backslash \; приблизительно\; 3,9.\}$

Исходный («простой» или «классический») UDD

Исходный » простой или классический UDD увеличивает дозу на один уровень при отрицательном ответе, и наоборот. Следовательно, вероятности перехода равны

$p\; m,\; m\; +\; 1\; =\; P\; \{Y\; i\; =\; 0\; |\; X\; i\; =\; d\; m\}\; =\; 1\; -\; F\; (d\; m);\; p\; m,\; m\; -\; 1\; =\; P\; \{Y\; i\; =\; 1\; |\; X\; i\; =\; d\; m\}\; =\; F\; (d\; m).\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{rl\}\; p\_\; \{m,\; m\; +\; 1\}\; =\; P\; \backslash \; \{Y\_\; \{i\}\; =\; 0\; |\; X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\; \backslash \}\; =\; 1-F\; (d\_\; \{\; m\});\; \backslash \backslash \; p\_\; \{m,\; m-1\}\; =\; P\; \backslash \; \{Y\_\; \{i\}\; =\; 1\; |\; X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\; \backslash \}\; =\; F\; (d\_\; \{m\}).\; \backslash \; end\; \{array\; \}\}\}$

Мы используем исходный UDD в качестве примера для вычисления точки баланса $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$. Функции дизайна «вверх» и «вниз»: $p\; (x)\; =\; 1\; -\; F\; (x),\; q\; (x)\; =\; F\; (x).\; \{\backslash \; displaystyle\; p\; (x)\; =\; 1-F\; (x),\; q\; (x)\; =\; F\; (x).\}$Мы приравниваем их, чтобы найти $F\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\; \}$:

$1\; -\; F\; \ast \; =\; F\; \ast \; ⟶\; F\; \ast \; =\; 0,5.\; \{\backslash \; displaystyle\; 1-F\; ^\; \{*\}\; =\; F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; \backslash \; longrightarrow\; \backslash \; F\; ^\; \{*\}\; =\; 0.5.\}$Как было сказано ранее, "классический" UDD предназначен для определения медианного порога. Это случай, когда $F\; \ast \; =\; \Gamma .\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\; =\; \backslash \; Gamma.\}$

«Классический» UDD можно рассматривать как частный случай каждого из более универсальных дизайнов, описанных ниже.

Предвзятый дизайн монет Дарема и Флурнуа

Этот UDD сдвигает точку баланса, добавляя возможность лечить следующего субъекта той же дозой, а не двигаться только вверх или вниз. Останавливаться или нет, определяется случайным подбрасыванием метафорической «монеты» с вероятностью $b\; =\; P\; \{орлов\}.\; \{\backslash \; displaystyle\; b\; =\; P\; \backslash \; \{\{\backslash \; textrm\; \{Heads\}\}\; \backslash \}.\}$Этот дизайн смещенной монеты (BCD) имеет два «вкуса», один для $F\; \ast >0,5\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}>0,5\}$и один для , правила которого показаны ниже:

$X\; i\; +\; 1\; =\; dm\; +\; 1,\; если\; Y\; i\; =\; 0\; \text{'}Heads\text{'};\; dm\; -\; 1,\; если\; Y\; \_\; i\; =\; 1;\; dm,\; если\; Y\; i\; =\; 0\; \text{'}tails\text{'}.\; \{\backslash \; Displaystyle\; X\_\; \{i\; +\; 1\}\; =\; \{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{ll\}\; d\_\; \{m\; +\; 1\}\; \{\backslash \; textrm\; \{\; if\}\}\; \backslash \; \backslash \; Y\_\; \{i\}\; =\; 0\; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \{\backslash \; textrm\; \{\text{'}Heads\text{'}\}\};\; \backslash \backslash \; d\_\; \{m-1\}\; \{\backslash \; textrm\; \{if\}\}\; \backslash \; \backslash \; Y\; \backslash \; \_i\; =\; 1\; ;\; \backslash \backslash \; d\_\; \{m\}\; \{\backslash \; textrm\; \{if\}\}\; \backslash \; \backslash \; Y\_\; \{i\}\; =\; 0\; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \backslash \; \{\backslash \; textrm\; \{\text{'}tails\text{'}\}\}.\; \backslash \backslash \backslash \; end\; \{array\}\}\}$

Вероятность "орла" $b\; \{\backslash \; displaystyle\; b\}$может принимать любое значение в $[0,\; 1]\; \{\backslash \; displaystyle\; [0,1]\}$. Точка баланса:

$b\; (1\; -\; F\; \ast )\; =\; F\; \ast \; F\; \ast \; =\; b\; 1\; +\; b\; \in \; [0,\; 0,5].\; \{\backslash \; Displaystyle\; \{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{rcl\}\; b\; \backslash \; left\; (1-F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; right)\; =\; F\; ^\; \{*\}\; \backslash \backslash \; F\; ^\; \{*\}\; =\; \{\backslash \; frac\; \{b\}\; \{1\; +\; b\}\}\; \backslash \; in\; [0,0.5].\; \backslash \; end\; \{arr\; ay\}\}\}$

Точку баланса BCD можно сделать идентичной целевой скорости $F\; -\; 1\; (\Gamma )\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{-\; 1\}\; (\backslash \; Gamma)\}$, установив Вероятность "орла" равна $b\; =\; \Gamma \; /\; (1\; -\; \Gamma )\; \{\backslash \; displaystyle\; b\; =\; \backslash \; Gamma\; /\; (1-\; \backslash \; Gamma)\}$. Например, для $\Gamma \; =\; 0,3\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; Gamma\; =\; 0,3\}$установите $b\; =\; 3/7\; \{\backslash \; displaystyle\; b\; =\; 3/7\}$. Установка $b\; =\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; b\; =\; 1\}$делает этот дизайн идентичным классическому UDD, а инвертирование правил путем наложения подбрасывания монеты на положительные, а не на отрицательные результаты дает баланс выше среднего точки. Также были опубликованы версии с двумя монетами, по одной для каждого результата, но они, похоже, не дают преимущества перед более простым BCD с одной монетой.

Групповые (когорты) UDD

Некоторые эксперименты по поиску дозы, такие как испытания фазы I, требуют периода ожидания в несколько недель перед определением каждого отдельного результата. Тогда может быть предпочтительнее иметь возможность лечить несколько субъектов одновременно или в быстрой последовательности. В случае групповых UDD правила перехода применяют правила к когортам фиксированного размера $s\; \{\backslash \; displaystyle\; s\}$, а не к отдельным лицам. $X\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\}\}$становится дозой, данной когорте $i\; \{\backslash \; displaystyle\; i\}$, и $Y\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\_\; \{i\}\}$- это количество положительных ответов в $i\; \{\backslash \; displaystyle\; i\}$-й когорте, а не двоичный результат. Учитывая, что $i\; \{\backslash \; displaystyle\; i\}$-я когорта обрабатывается в $X\; i\; =\; dm\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\}$внутри $X\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; mathcal\; \{X\}\}\}$назначается $i\; +\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; i\; +\; 1\}$-я когорта к

$Y\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\_\; \{i\}\}$следуют условному биномиальному распределению $X\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\}\}$, с параметры $s\; \{\backslash \; displaystyle\; s\}$и $F\; (X\; i)\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; (X\_\; \{i\})\}$. Вероятности «вверх» и «вниз» - это хвосты биномиального распределения, а вероятность «остаться» - его центр (она равна нулю, если $u\; =\; l\; +\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; u\; =\; l\; +\; 1\}$). Конкретный выбор параметров может быть сокращен как GUD $(s,\; l,\; u).\; \{\backslash \; displaystyle\; \_\; \{(s,\; l,\; u)\}.\}$

Номинально групповые UDD генерируют случайные блуждания порядка $s\; \{\backslash \; displaystyle\; s\}$, поскольку $s\; \{\; \backslash \; displaystyle\; s\}$самые последние наблюдения необходимы для определения следующего распределения. Однако, когда когорты рассматриваются как отдельные математические объекты, эти схемы генерируют случайное блуждание первого порядка с трехдиагональным TPM, как указано выше. Представляют интерес некоторые групповые подсемейства UDD:

• Симметричные планы с $l\; +\; u\; =\; s\; \{\backslash \; displaystyle\; l\; +\; u\; =\; s\}$(например, GUD $(2,\; 0,\; 2)\; \{\backslash \; displaystyle\; \_\; \{(2,0,2)\}\}$) явно нацелены на медианное значение.
• Семейство GUD $(s,\; 0,\; 1),\; \{\backslash \; displaystyle\; \_\; \{(s,\; 0,1)\},\}$, встречающийся в исследованиях токсичности, допускает эскалацию только при нулевых положительных ответах и ​​деэскалацию при любом положительном ответе. Вероятность эскалации при $x\; \{\backslash \; displaystyle\; x\}$равна $(1\; -\; F\; (x))\; s,\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; left\; (1-F\; (x)\; \backslash \; right)\; ^\; \{\; s\},\}$и, поскольку эта конструкция не позволяет оставаться в той же дозе, в точке баланса она будет точно $1/2\; \{\backslash \; displaystyle\; 1/2\}$. Следовательно,

$F\; \ast \; =\; 1\; -\; (1\; 2)\; 1\; /\; k.\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\; =\; 1-\; \backslash \; left\; (\{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{2\}\}\; \backslash \; right)\; ^\; \{1\; /\; k\}.\}$

С $s\; =\; 2,\; 3,\; 4\; \{\; \backslash \; displaystyle\; s\; =\; 2,3,4\}$будет связан с $F\; \ast \; \approx \; 0,293,\; 0,206\; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; приблизительно\; 0,293,0.206\}$и $0,159\; \{\backslash \; displaystyle\; 0,159\}$соответственно. Семейство зеркальных отображений GUD $(s,\; s\; -\; 1,\; s)\; \{\backslash \; displaystyle\; \_\; \{(s,\; s-1,\; s)\}\}$имеет точки баланса на единицу минус эти вероятности.

Для общих групповых UDD точку баланса можно рассчитать только численно, найдя дозу $x\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}\}$со степенью токсичности $F\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\}$такое, что

$\sum \; r\; =\; us\; (sr)\; (F\; \ast )\; r\; (1\; -\; F\; \ast )\; s\; -\; r\; =\; \sum \; t\; =\; 0\; l\; (\; st)\; (F\; \ast )\; t\; (1\; -\; F\; \ast )\; s\; -\; t.\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; sum\; \_\; \{r\; =\; u\}\; ^\; \{s\}\; \backslash \; left\; (\{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{c\}\; s\; \backslash \backslash \; r\; \backslash \backslash \backslash \; end\; \{array\}\}\; \backslash \; right)\; \backslash \; left\; (F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; right)\; ^\; \{r\}\; (1-F\; ^\; \{*\})\; ^\; \{sr\}\; =\; \backslash \; sum\; \_\; \{t\; =\; 0\}\; ^\; \{l\}\; \backslash \; left\; (\{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{c\}\; s\; \backslash \backslash \; t\; \backslash \; \backslash \backslash \; end\; \{array\}\}\; \backslash \; right)\; \backslash \; left\; (F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; right)\; ^\; \{t\}\; (1-F\; ^\; \{*\})\; ^\; \{st\}.\}$

Любой числовой алгоритм поиска корня, например, Ньютон-Рафсон, можно использовать для решения $F\; \ast \; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\}$.

$k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in-a-Row (или «Преобразованный», или «Геометрический») UDD

Это наиболее часто используемый немедианный UDD. Он был введен Уэзериллом в 1963 году и вскоре после этого распространился им и его коллегами в психофизику, где он остается одним из стандартных методов поиска сенсорных порогов. Уэзерилл назвал это «преобразованным» UDD; Гезму, который первым проанализировал его свойства случайного блуждания, в 1990-х назвал его «геометрическим» UDD; а в 2000-х было принято более простое название UDD «$k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in-a-row». Правила дизайна обманчиво просты:

$X\; i\; +\; 1\; =\; \{d\; m\; +\; 1,\; если\; Y\; i\; -\; k\; +\; 1\; =\; \cdots \; =\; Y\; i\; =\; 0,\; все\; наблюдается\; в\; d\; m;\; d\; m\; -\; 1,\; если\; Y\; i\; =\; 1;\; dm\; иначе,\; \{\backslash \; displaystyle\; X\_\; \{i\; +\; 1\}\; =\; \{\backslash \; begin\; \{cases\}\; d\_\; \{m\; +\; 1\}\; \{\backslash \; textrm\; \{if\}\}\; \backslash \; \backslash \; Y\_\; \{i-k\; +\; 1\}\; =\; \backslash \; cdots\; =\; Y\_\; \{i\; \}\; =\; 0,\; \backslash \; \backslash \; \{\backslash \; textrm\; \{all\}\}\; \backslash \; \{\backslash \; textrm\; \{замечено\}\}\; \backslash \; \{\backslash \; textrm\; \{at\}\}\; \backslash \; \backslash \; d\_\; \{m\};\; \backslash \backslash \; d\_\; \{m-1\}\; \{\backslash \; textrm\; \{если\; \}\}\; \backslash \; \backslash \; Y\_\; \{i\}\; =\; 1;\; \backslash \backslash \; d\_\; \{m\}\; \{\backslash \; textrm\; \{else\}\},\; \backslash \; end\; \{cases\}\}\}$

На словах для каждого повышения дозы требуется $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$нетоксичность, наблюдаемая в последовательных точках данных, все при текущей дозе, тогда как для деэскалации требуется только одна токсичность. Он очень похож на GUD $(s,\; 0,\; 1)\; \{\backslash \; displaystyle\; \_\; \{(s,\; 0,1)\}\}$, описанный выше, и действительно имеет ту же точку баланса. Разница в том, что $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in-a-row может выйти из уровня дозы при первой токсичности, в то время как его братья по группе UDD могут лечить всю когорту сразу, и поэтому перед спуском может увидеть более одной токсичности.

Метод, используемый в сенсорных исследованиях, на самом деле является зеркальным отображением метода, определенного выше, с $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$последовательными ответами, необходимыми для деэскалации и только одно отсутствие ответа на эскалацию, что дает $F\; \ast \; \approx \; 0.707,\; 0.794,\; 0.841,\dots \; \{\backslash \; displaystyle\; F\; ^\; \{*\}\; \backslash \; приблизительно\; 0.707,0.794,0.841,\; \backslash \; ldots\}$для $k\; =\; 2,\; 3,\; 4,\dots \; \{\backslash \; displaystyle\; k\; =\; 2,3,4,\; \backslash \; ldots\}$.

$k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-в-ряд генерирует $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$случайное блуждание порядка из-за знания последнего $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$ могут потребоваться ответы. Ее можно представить как цепочку первого порядка с состояниями $M\; k\; \{\backslash \; displaystyle\; Mk\}$или как цепь Маркова с $M\; \{\backslash \; displaystyle\; M\}$уровни, каждый из которых имеет $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$внутренние состояния, помеченные $0\; \{\backslash \; displaystyle\; 0\}$to $k\; -\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; k-1\; \}$Внутреннее состояние служит счетчиком количества недавних последовательных нетоксичных эффектов, наблюдаемых при текущей дозе. Это описание ближе к физическому процессу распределения доз, потому что испытуемым с разными внутренними состояниями уровня $m\; \{\backslash \; displaystyle\; m\}$назначается одинаковая доза $dm\; \{\backslash \; displaystyle\; d\_\; \{m\}\}$. В любом случае TPM равен $M\; k\; \times \; M\; k\; \{\backslash \; displaystyle\; Mk\; \backslash \; times\; Mk\}$(или, точнее, $[(M\; -\; 1)\; k\; +\; 1)]\; \times \; [(\; M\; -\; 1)\; к\; +\; 1)]\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; left\; [(M-1)\; k\; +\; 1)\; \backslash \; right]\; \backslash \; times\; \backslash \; left\; [(M-1)\; k\; +\; 1)\; \backslash \; right]\}$, потому что внутренний счетчик бессмысленен при максимальной дозе) - и он не трехдиагональный.

Вот расширенный TPM $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$в строке с $k\; =\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; k\; =\; 2\}$и $M\; =\; 5\; \{\backslash \; displaystyle\; M\; =\; 5\}$, используя сокращение $F\; m\; \equiv \; F\; (dm).\; \{\backslash \; displaystyle\; F\_\; \{m\}\; \backslash \; Equiv\; F\; \backslash \; left\; (d\_\; \{m\}\; \backslash \; right).\}$Внутренние состояния каждого уровня смежны друг с другом.

$[F\; 1\; 1\; -\; F\; 1\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 1\; 0\; 1\; -\; F\; 1\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 2\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 2\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 2\; 0\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 2\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 3\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 3\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 3\; 0\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 3\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 4\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 4\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 4\; 0\; 0\; 0\; 1\; -\; F\; 4\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\; 5\; 0\; 1\; -\; F\; 5].\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; begin\; \{bmatrix\}\; F\_\; \{1\}\; 1-F\_\; \{1\}\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; \backslash \backslash \; F\_\; \{1\}\; 0\; 1-F\_\; \{1\}\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; \backslash \backslash \; F\_\; \{2\}\; 0\; 0\; 1-F\_\backslash \; \{2\}\; 0\; 0\; 0\; \{\; 2\}\; 0\; 0\; 0\; 1-F\_\; \{2\}\; 0\; 0\; 0\; 0\; \backslash \backslash \; 0\; 0\; F\_\; \{3\}\; 0\; 0\; 1-F\_\; \{3\}\; 0\; 0\; 0\; \backslash \backslash \; 0\; 0\; F\_\; \{3\}\; 0\; 0\; 0\; 1-F\_\; \{3\}\; 0\; 0\; \backslash \backslash \; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\_\; \{4\; 0F\_\; \{4\; 0\}\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\_\; \{4\}\; 0\; 0\; 0\; 1-F\_\; \{4\}\; \backslash \backslash \; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; 0\; F\_\; \{5\}\; 0\; 1-F\_\; \{5\}\; \backslash \backslash \backslash \; end\; \{bmatrix\}\}.\}$

$k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in- подряд часто рассматривается для клинических испытаний, направленных на снижение токсичности дозы. В этом случае точка баланса и цель не идентичны; скорее, $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$выбирается, чтобы нацелиться близко к целевой скорости, например, $k\; =\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; k\; =\; 2\}$для исследований для 30-го процентиля и $k\; =\; 3\; \{\backslash \; displaystyle\; k\; =\; 3\}$для исследований, ориентированных на 20-й процентиль.

Пример оценки обратного усреднения психофизического эксперимента. Точки разворота обведены кружком, и первый разворот был исключен из среднего. Дизайн является двухэтапным, при этом второй (и основной) этап $k\; \{\backslash \; displaystyle\; k\}$-in-a-row нацелен на 70,7% процентиль. На первом этапе (до первого разворота) используется «классический» UDD, обычно используемая схема для ускорения прибытия в интересующую область.

В отличие от других подходов к проектированию, UDD не имеют специального метода оценки ». in "с дизайном как выбор по умолчанию. Исторически сложилось так, что более распространенным выбором была некоторая средневзвешенная величина введенных доз, обычно исключая первые несколько доз для смягчения смещения исходной точки. Этот подход предшествовал более глубокому пониманию марковских свойств UDD, но его успех в численных оценках основан на возможной выборке из $\pi \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; pi\}$, поскольку последнее сосредоточено примерно вокруг $х\; *.\; \{\backslash \; displaystyle\; x\; ^\; \{*\}.\}$

Самая популярная среди этих оценок усреднения была представлена ​​Wetherill et al. в 1966 году и включает только точек разворота (точки, где результат переключается с 0 на 1 или наоборот) в среднем. См. Пример справа. В последние годы выяснились ограничения оценок усреднения, в частности, множество источников систематической ошибки, которые очень трудно устранить. Обратные оценки страдают как от множественных смещений (хотя есть некоторая непреднамеренная нейтрализация смещений), так и от увеличенной дисперсии из-за использования подвыборки доз. Однако сведения об ограничениях оценки усреднения еще предстоит распространить за пределы методической литературы и повлиять на реальную практику.

Напротив, регрессионные оценки пытаются аппроксимировать кривую $y\; =\; F\; (x)\; \{\backslash \; displaystyle\; y\; =\; F\; (x)\}$, описывающее зависимость доза-реакция, в частности, около целевого процентиля. Исходными данными для регрессии являются дозы $дм\; \{\backslash \; displaystyle\; d\_\; \{m\}\}$на горизонтальной оси и наблюдаемые частоты токсичности,

$F\; ^\; m\; =\; \sum \; i\; =\; 1\; n\; Y\; я\; Я\; [Икс\; я\; =\; дм]\; \sum \; я\; =\; 1\; N\; Я\; [Икс\; я\; =\; дм],\; м\; =\; 1,\dots ,\; М,\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; hat\; \{F\}\}\; \_\; \{m\}\; =\; \{\backslash \; frac\; \{\backslash \; сумма\; \_\; \{i\; =\; 1\}\; ^\; \{n\}\; Y\_\; \{i\}\; I\; \backslash \; left\; [X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\; \backslash \; right]\}\; \{\backslash \; sum\; \_\; \{i\; =\; 1\}\; ^\; \{n\}\; I\; \backslash \; left\; [X\_\; \{i\}\; =\; d\_\; \{m\}\; \backslash \; right]\}\},\; \backslash \; m\; =\; 1,\; \backslash \; ldots,\; M,\}$по вертикальной оси. Целевая оценка - это абсцисса точки, где подобранная кривая пересекает $y\; =\; \Gamma .\; \{\backslash \; displaystyle\; y\; =\; \backslash \; Gamma.\}$

Пробит-регрессия использовалась в течение многих десятилетий для оценки целевых значений UDD, хотя и гораздо реже, чем оценка с усреднением по направлению. В 2002 году Стилиану и Флорной представили интерполированную версию изотонической регрессии для оценки целевых показателей UDD и других данных «доза-реакция». Совсем недавно Орон и Флорной разработали модификацию, названную «центрированная изотоническая регрессия», которая в большинстве случаев обещает существенно лучшую производительность оценки, чем обычная изотоническая регрессия, а также предлагает первую жизнеспособную интервальную оценку для изотонической регрессии вообще. Оценщики изотонической регрессии, по-видимому, наиболее совместимы с UDD, поскольку оба подхода непараметрически и относительно надежны.