Войти
Начало двадцать первого века пестициды исследования были сосредоточены на разработке молекул, сочетающих низкие нормы использования, которые являются более избирательными, безопасными, разрушающими сопротивление и экономичными. Препятствиями являются растущая устойчивость к пестицидам и ужесточение нормативной базы.
Источниками новых молекул являются натуральные продукты, конкуренты, университеты, поставщики химикатов, библиотеки комбинаторной химии, промежуточные продукты из проектов по другим показаниям и коллекций соединений от фармацевтических компаний и компаний по охране здоровья животных.
Наряду с улучшенными агрохимикатами, семенами, удобрениями, механизацией и точным земледелием улучшено защита сельскохозяйственных культур от сорняков, насекомых и других угроз очень востребована. Разработки за последний период 1960-2013 гг. Позволили снизить нормы использования гербицидов сульфонилмочевины (5), пиперидинилтиазола фунгицидов и мектина инсектициды и акарициды, достигая 99%, с сопутствующим улучшением состояния окружающей среды.
Скорость внедрения новых молекул снизилась. Затраты на вывод новой молекулы на рынок выросли со 152 миллионов долларов США в 1995 году до 256 миллионов долларов в 2005 году, так как количество соединений, синтезированных для вывода на рынок одной новой молекулы, выросло с 52 500 в 1995 году до 140 000 в 2005 году.
Новые регистрации активных ингредиентов в Агентстве по охране окружающей среды США (EPA) за период 1997–2010 гг. Включали биологические (B), натуральные продукты (NP), синтетические (S) и синтетические вещества природного происхождения (SND).. Сочетая традиционные пестициды и биопестициды, НЧ составили большинство регистраций - 35,7%, затем следуют S с 30,7%, B с 27,4% и SND с 6,1%.
Кандидат молекулы оптимизируются с помощью цикла дизайн-синтез-тест-анализ. В то время как соединения в конечном итоге тестируются на целевом организме (ах). Тем не менее, анализы in vitro становятся все более распространенными.
Агрохимикаты и фармацевтические препараты могут осуществляться с помощью одних и тех же процессов. В некоторых случаях адресуется гомологичный фермент / рецептор, который потенциально может быть использован в обоих контекстах. Одним из примеров являются антимикотики или фунгициды триазол. Однако химическая среда, встречающаяся на пути от места нанесения к цели, обычно требует различных физико-химических свойств, в то время как удельные затраты обычно намного ниже. Агрохимикаты обычно имеют меньшее количество доноров водородной связи. Например, более 70% инсектицидов не имеют донора водородных связей, а более 90% гербицидов имеют два или менее. Желательные агрохимикаты обладают остаточной активностью и устойчивым эффектом до нескольких недель, что позволяет использовать большие интервалы опрыскивания. Большинство гетероциклов, обнаруженных в агрохимикатах, являются гетероароматическими.
Структурное проектирование - это мультидисциплинарный процесс, который является относительно новым в агрохимикатах. По состоянию на 2013 год отсутствие продуктов на рынке явилось прямым результатом такого подхода. Тем не менее, программы открытий извлекли выгоду из дизайна на основе структуры, в том числе для ингибиторов сциталондегидратазы, таких как рисовый взрыв фунгицидов.
Дизайн на основе структуры привлекателен для исследователей сельскохозяйственных культур из-за множества белковых структур в открытом доступе, количество которых увеличилось с 13 600 до 92 700 в период с 200 по 2013 год. Многие агрохимические кристаллы сейчас находятся в общественном достоянии. Структуры нескольких интересных ионных каналов теперь находятся в открытом доступе. Например, кристаллическая структура глутаматного -затворенного хлоридного канала в комплексе с ивермектином была описана в 2011 году и представляет собой отправную точку для разработки новых инсектицидов.. Эта структура привела к модели гомологии для родственного γ- аминомасляной кислоты (ГАМК ) -зависимого хлоридного канала и способа связывания для метадиамидов, другого класс инсектицидов.
Такие методы, как дизайн на основе фрагментов, виртуальный скрининг и секвенирование генома, помогли выявить потенциальных клиентов. Опубликованные примеры агрохимического дизайна на основе фрагментов были сравнительно редкими, хотя этот метод использовался для создания новых ингибиторов АСС. Комбинация конструкции на основе фрагментов in silico с кристаллическими структурами белкового лиганда давала синтетически приемлемые соединения. Общим для всех ингибиторов является метоксиакрилатная «боеголовка», взаимодействие и положение которой хорошо известны по фунгицидам стробилурина. Фрагменты были связаны с боеголовкой, чтобы сформировать виртуальную библиотеку.
Вероятность обнаружения активных аналогов на основе попадания в экран нового каркаса может быть увеличена за счет виртуального скрининга. Поскольку фармакофор эталонного лиганда хорошо определен, виртуальная библиотека потенциальных гербицидных ингибиторов фермента антранилатсинтазы была создана путем сохранения постоянного каркаса ядра и присоединения различных линкеров. Эти молекулы были ранжированы в баллах, полученных в результате исследований докинга. Полученные новые соединения показали частоту первичного попадания 10,9%, что намного выше, чем при обычном высокопроизводительном скрининге. Другие инструменты, такие как трехмерная (3D) форма, подобие атомного типа или двумерные отпечатки расширенной связности, также извлекают интересующие молекулы из базы данных с полезным процентом успеха. Перескок каркаса также эффективно достигается за счет виртуального скрининга, причем наилучшие результаты обеспечивают варианты 2D и 3D.
Секвенирование генома, нокаут гена или антисмысловой нокдаун имеют предоставил агрохимикам метод проверки потенциальных новых биохимических целей. Однако такие гены, как гены авирулентности, не являются существенными для организма, и многие потенциальные мишени не имеют известных ингибиторов. Примеры этой процедуры включают поиск новых гербицидных соединений немевалоната, такие как открытие новых ингибиторов 2-C-метил-D-эритритол-4-фосфатцитидилилтрансферазы (IspD, Enzyme Commission (EC) номер 2.7.7.60) с наилучшим образом выражает полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC50 ) 140 нМ в теплице при 3 кг / га (2,7 фунта / акр). Благодаря рентгеновской кристаллической структуре Arabidopsis thaliana, фермента IspD, совместно кристаллизованного с ингибитором, был разработан более мощный ингибитор с IC50 35 нМ. Были обнаружены также ингибиторы митохондрий серингидроксиметилтрансферазы (SHMT). Триста тысяч соединений были протестированы против фермента SHMT, что дало 24 попадания. Среди этих совпадений подкласс был подвергнут скринингу in vivo, и соединения были проданы для полевых испытаний.
Активаторы растений - это соединения, которые активируют иммунную систему растения в ответ на вторжение патогенов.. Они играют решающую роль в выживании урожая. В отличие от пестицидов, активаторы растений не являются специфическими для патогенов и не подвержены лекарственной устойчивости, что делает их идеальными для использования в сельском хозяйстве. Фермеры, выращивающие влажный рис по всей Восточной Азии, используют активаторы растений в качестве устойчивого средства для улучшения здоровья сельскохозяйственных культур.
Активация реакции растений часто связана с задержкой роста и снижением урожайности по причинам, которые остаются неясными. Молекулярные механизмы, управляющие активаторами растений, в значительной степени неизвестны.
С помощью скрининга можно отличить соединения, которые независимо вызывают иммунные ответы, от соединений, которые вызывают это исключительно в присутствии какого-либо патогена. Независимые активаторы могут быть токсичными для клеток. Другие повышают резистентность только в присутствии патогенов. В 2012 году пять активаторов, которые защищали от бактерий Pseudomonas, инициируя иммунный ответ без прямой активации защитных генов. Соединения ингибируют два фермента, которые инактивируют защитный гормон салициловую кислоту (SA глюкозилтрансферазы или SAGT), обеспечивая повышенную сопротивляемость болезням.
