Войти
Сульфонилмочевина (Великобритания: сульфонилмочевина) представляет собой класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве, например, в качестве противодиабетических препаратов, широко используемых при лечении сахарного диабета 2 типа. Они действуют за счет увеличения инсулина высвобождения из бета - клеток в поджелудочной железе. Ряд сульфонилмочевины также используется в качестве гербицидов, поскольку они могут мешать биосинтезу некоторых аминокислот растениями. Сульфонилмочевины также используются экспериментально для ингибирования интерлейкина 1 бета высвобождения из NALP3 (или NLRP3) инфламмасома.
Сульфонилмочевины используются в основном для лечения сахарного диабета 2 типа. Сульфонилмочевины неэффективны при абсолютном дефиците выработки инсулина, например, при диабете 1 типа или постпанкреатэктомии.
Сульфонилмочевины можно использовать для лечения некоторых типов неонатального диабета. Хотя исторически людям с гипергликемией и низким уровнем инсулина в крови по умолчанию был поставлен диагноз диабета 1 типа, было обнаружено, что пациенты, получившие этот диагноз до 6-месячного возраста, на самом деле часто являются кандидатами на получение сульфонилмочевины, а не инсулина на протяжении всей жизни..
В то время как предыдущие препараты сульфонилмочевины были связаны с худшими результатами, новые препараты, по-видимому, не увеличивают риск смерти, сердечных приступов или инсультов.
Сульфонилмочевины - в отличие от метформина, тиазолидиндионов, прамлинтида и других новых препаратов - могут вызывать гипогликемию в результате чрезмерного производства и высвобождения инсулина. Обычно это происходит, если доза слишком высока и пациент голоден. Некоторые люди пытаются изменить пищевые привычки, чтобы предотвратить это, однако это может привести к обратным результатам.
Подобно инсулину, сульфонилмочевины могут вызывать увеличение веса, в основном в результате их действия на повышение уровня инсулина и, таким образом, использования глюкозы и других метаболических топлив. Другие побочные эффекты: расстройство желудочно-кишечного тракта, головная боль и реакции гиперчувствительности.
Безопасность терапии сульфонилмочевиной при беременности не установлена. Сообщалось о длительной гипогликемии (от 4 до 10 дней) у детей, рожденных от матерей, принимавших сульфонилмочевину во время родов. Нарушение функции печени или почек увеличивает риск гипогликемии и является противопоказанием. Поскольку другие противодиабетические препараты также не могут быть использованы в этих обстоятельствах, инсулинотерапия обычно рекомендуется во время беременности, а также при печеночной и почечной недостаточности, хотя некоторые из более новых препаратов предлагают потенциально лучшие варианты.
В Кокрановском обзоре 2014 года были обнаружены предварительные доказательства того, что у людей, получавших сульфонилмочевину, меньше несмертельных сердечно-сосудистых событий, чем у тех, кто получал метформин (ОР 0,7), но более высокий риск тяжелой гипогликемии (ОР 5,6). Недостаточно данных для определения риска смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В более раннем обзоре той же группы было обнаружено статистически значимое увеличение риска сердечно-сосудистой смерти для сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с плацебо (ОР 2,6), но не было достаточно данных для определения относительного риска сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с инсулином (ОР 1,4). Точно так же было невозможно определить относительный риск смертности от сульфонилмочевины второго поколения по сравнению с метформином (ОР 1,0), инсулином (ОР 1,0) или плацебо. FDA требует, чтобы на сульфонилмочевинах имелась этикетка с предупреждением о повышенном риске сердечно-сосудистой смерти.
Сульфонилмочевины второго поколения обладают повышенной эффективностью по весу по сравнению с сульфонилмочевинами первого поколения. Точно так же исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) не показали снижения частоты сердечных приступов или смерти у пациентов, которым был назначен жесткий контроль уровня глюкозы с помощью различных препаратов.
Лекарства, которые усиливают или продлевают действие сульфонилмочевины и, следовательно, увеличивают риск гипогликемии, включают ацетилсалициловую кислоту и ее производные, аллопуринол, сульфаниламиды и фибраты. Лекарства, ухудшающие толерантность к глюкозе, противоречащие действию противодиабетических средств, включают кортикостероиды, изониазид, пероральные контрацептивы и другие эстрогены, симпатомиметики и гормоны щитовидной железы. Сульфонилмочевины, как правило, взаимодействуют с широким спектром других лекарств, но эти взаимодействия, а также их клиническое значение варьируются от вещества к веществу.
Все фармакологические сульфонилмочевины содержат центральную структуру S -арилсульфонилмочевины с p- заместителем в фенильном кольце ( R 1) и различными группами, оканчивающимися N 'концевой группой мочевины ( R 2). Химически, эта функциональность может быть легко установлена с помощью реакции арил сульфаниламиды (R 1 -С 6 Н 4 -SO 2 NH 2) с изоцианаты (R 2 -NCO).
Группа сульфонилмочевины выделена ( красным)
Общая формула сульфонилмочевины, показывающая саму основу сульфонилмочевины красным цветом, а боковые цепи, которые отличают каждое соединение, синим.
Хлорпропамид (1-го поколения)
Толазамид (1-е поколение)
Гликлазид (2-го поколения)
Глимепирид (2-е поколение)
Диаграмма снижения глюкозы и выброса инсулина в поджелудочной железе Сульфонилмочевины связываются и закрывают АТФ-чувствительные К + (К- АТФ) каналы на клеточной мембране бета-клеток поджелудочной железы, что деполяризует клетку, предотвращая выход калия. Эта деполяризация открывает потенциалзависимые каналы Ca 2+. Повышение внутриклеточного кальция приводит к усиленному слиянию гранул инсулина с клеточной мембраной и, следовательно, к увеличению секреции зрелого инсулина.
Существует доказательство того, что некоторые сульфонилмочевины также повышать чувствительность бета-клеток к глюкозе, что они ограничивают продуцирование глюкозы в печени, что они уменьшают липолиз (распад и высвобождение жирных кислот с помощью жировой ткани ) и уменьшение клиренс инсулина в печени.
Канал К АТФ представляет собой октамерный комплекс, состоящий из входящего внутрь выпрямляющего ионного канала калия K ir 6.x и рецептора сульфонилмочевины SUR, который соответствует стехиометрии 4: 4.
Кроме того, было показано, что сульфонилмочевины взаимодействуют с фактором обмена нуклеотидов Epac2. Мыши, лишенные этого фактора, проявляли пониженный глюкозоснижающий эффект при лечении сульфонилмочевиной.
Сульфонилмочевины были открыты в 1942 году химиком Марселем Янбоном и его сотрудниками, которые изучали сульфонамидные антибиотики и обнаружили, что соединение сульфонилмочевины вызывает гипогликемию у животных.
Исследования и разработки ( трансляционные исследования и разработка коммерческих приложений) сульфонилмочевины в качестве фармацевтических препаратов (в качестве диагностических и терапевтических средств при преддиабете и диабете), как показано в Tolbutamide § History, проводились в 1950-х и 1960-х годах.
Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевины в качестве гербицидов проводились в 1970-х и 1980-х годах, как, например, исследовалось в томе серии Sloan Technology Series, посвященной социотехнологическим аспектам сельского хозяйства (Canine 1995); опытная станция DuPont привела эту разработку.
Большое количество сульфонилмочевины используется в качестве гербицидов. Они действуют, вмешиваясь в биосинтез аминокислот валина, изолейцина и лейцина, в частности, посредством ингибирования ацетолактатсинтазы. Соединения этого класса включают в себя амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон-метил, хлоримурон-этил, хлорсульфурон, этаметсульфурон-метил, циносульфурон, этоксисульфурон, флазасульфурон, флупирсульфурон-метил-натрий, imazosulfuron, метсульфурон-метил, никосульфурон, оксасульфурон, примисульфурон-метил, просульфурон, пиразосульфурон-этил, римсульфурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, тифенсульфурон-метил, триасульфурон, трибенурон-метил, и трифлусульфурон-метил.
