Проблема "отсутствующей наследуемости" заключается в том, что отдельные генетические вариации не могут объяснить большую часть наследственность болезней, поведения и других фенотипов. Это проблема, которая имеет серьезные последствия для медицины, поскольку предрасположенность человека к заболеванию может больше зависеть от «совокупного воздействия всех фоновых генов, чем от генов болезни на переднем плане» или роль генов могла быть сильно переоценена.
Проблема «отсутствующей наследуемости» была названа так в 2008 году (после «проблемы отсутствия барионов » в физике ). Проект генома человека привел к оптимистическим прогнозам, что большой генетический вклад во многие черты и заболевания (которые были определены количественной генетикой, в частности, поведенческой генетикой) вскоре будет отображен и привязан к конкретным генам и их генетическим особенностям. варианты с помощью таких методов, как исследования гена-кандидата, в которых использовались небольшие выборки с ограниченным генетическим секвенированием, чтобы сосредоточиться на конкретных генах, которые, как предполагается, задействованы, исследуя типы вариантов SNP. Хотя было обнаружено много совпадений, их часто не удавалось воспроизвести в других исследованиях.
Экспоненциальное падение затрат на секвенирование генома привело к использованию исследований GWAS, которые могли одновременно исследовать все гены-кандидаты в более крупных выборках, чем исходное открытие, где были обнаружены совпадения генов-кандидатов почти всегда быть ложноположительными и повторяться только 2-6%; в конкретном случае совпадений интеллекта гена-кандидата реплицировалось только 1 совпадение гена-кандидата, 25 основных генов-кандидатов шизофрении были связаны с шизофренией не больше, чем случайность, а из 15 совпадений нейровизуализации - ни одно. Редакционная коллегия Behavior Genetics отметила, устанавливая более строгие требования к публикациям о генах-кандидатах, что «литература по ассоциациям генов-кандидатов полна отчетов, которые не выдержали строгой репликации... теперь кажется вероятным, что многие из опубликованные результаты последнего десятилетия неверны или вводят в заблуждение и не способствовали реальному прогрессу в знаниях ". Другие исследователи охарактеризовали литературу как «дало множество публикаций с очень небольшим количеством последовательных повторений» и призвали к постепенному прекращению исследований генов-кандидатов в пользу полигенных оценок.
. Это привело к дилемме. Стандартные методы генетики уже давно оценивают большую наследуемость, например 80% для таких черт, как рост или интеллект, но ни один из генов не был обнаружен, несмотря на размеры выборки, которая, хотя и небольшая, должна была бы позволить выявить варианты разумного размера эффекта, такие как 1 дюйм или 5 баллов IQ. Если гены обладают таким сильным совокупным эффектом - где они были? Было предложено несколько решений, согласно которым отсутствующая наследуемость является некоторой комбинацией:
- Исследования близнецов и другие методы были сильно искажены проблемами, которые давно поднимались их критиками; было обнаружено небольшое генетическое влияние. Поэтому было высказано предположение, что гены, которые якобы лежат в основе поведенческих генетических оценок наследуемости, просто не существуют.
- Генетические эффекты на самом деле эпигенетики
- Генетические эффекты обычно не аддитивны и обусловлены сложными взаимодействия. Среди многих предложений была представлена модель, которая учитывает эпигенетическое наследование риска и риска рецидива сложного заболевания. Была представлена модель ограничивающего пути (LP), в которой признак зависит от значения k входов, которые могут иметь ограничения скорости из-за стехиометрических соотношений, реагентов, необходимых в биохимическом пути, или белки, необходимые для транскрипции гена. Каждый из этих k входов является строго аддитивным признаком, который зависит от набора общих или редких вариантов. Когда k = 1, модель LP является просто стандартным аддитивным признаком.
- Генетические эффекты связаны не с общими SNP, изученными в исследованиях генов-кандидатов и GWAS, а из-за очень редких мутаций, количества копий вариации и другие экзотические виды генетических вариантов. Эти варианты имеют тенденцию быть вредными и поддерживаются на низких частотах естественным отбором. Для отслеживания конкретных редких вариантов потребуется секвенирование всего генома.
- Все черты характера являются ошибочными: «шизофрения» одного человека вызвана совершенно другими причинами, чем другой шизофреник, и поэтому, хотя может быть ген, участвующий в В одном случае он не будет задействован в другом, что делает GWAS бесполезными
- GWAS не могут обнаруживать гены с умеренным влиянием на фенотипы, когда эти гены сегрегируют с высокой частотой
- Признаки подлинные, но неправильно диагностированные или генетически подвержены влиянию от страны к стране и время от времени, что приводит к ошибке измерения, которая в сочетании с генетической гетерогенностью, обусловленной расой или окружающей средой, приведет к смещению результатов метаанализа GWAS и GCTA в сторону нуля,
- Генетические эффекты действительно возникают через общие SNP, действующие аддитивно, но они очень полигенны : разбросаны по сотням или тысячам вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, например, доли дюйма или пятая часть IQ-балла и с низкой априорной вероятностью y: достаточно неожиданно, что исследование генов-кандидатов вряд ли выберет правильный SNP из сотен тысяч известных SNP, а GWAS до 2010 г., с n <20000, would be unable to find hits which reach genome-wide statistical-significance thresholds. Much larger GWAS sample sizes, often n>100k, потребовались бы, чтобы вообще найти какие-либо совпадения, и после этого будет неуклонно расти.
- Это решение проблемы отсутствующей наследственности было поддержано введением в 2010 г. комплексного анализа признаков на уровне всего генома (GCTA), который продемонстрировал, что сходство признаков можно предсказать с помощью генетическое сходство неродственных незнакомцев с общими SNP, обработанными аддитивно, и для многих признаков наследуемость SNP действительно составляла значительную часть общей наследуемости. Результаты GCTA были дополнительно подкреплены выводами о том, что небольшой процент дисперсии признака можно предсказать в GWAS без каких-либо статистически значимых совпадений по всему геному с помощью линейной модели, включающей все SNP, независимо от p-значения; если бы не было вклада SNP, это было бы маловероятно, но это было бы то, что можно было бы ожидать от SNP, эффекты которых были очень неточно оценены слишком малой выборкой. В сочетании с верхним пределом максимальной величины эффекта, установленным GWAS до того времени, это сильно означало, что высокополигенная теория верна. Примеры сложных черт, когда все более крупномасштабные GWAS давали первые совпадения, а затем увеличивались числа совпадений по мере увеличения размеров выборки с n <20k to n>100k или n>300k, включают рост, интеллект и шизофрению.
Ссылки
