Войти
Поздняя врожденная гиперплазия надпочечников (LOCAH), также известная как неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников (NCCAH или NCAH), представляет собой более легкую форму врожденной гиперплазии надпочечников (CAH), группы аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза кортизола, что приводит к различной степени постнатальный избыток андрогенов.
Причины LOCAH такие же, как и у классического CAH, и в большинстве случаев это мутации в гене CYP21A2, приводящие к соответствующим изменениям активности в ассоциированном P450c21 (21-гидроксилаза) белковый фермент, который в конечном итоге приводит к избыточной продукции андрогенов. Другими причинами, хотя и менее частыми, являются мутации в генах, влияющих на другие ферменты, участвующие в метаболизме стероидов, такие как 11β-гидроксилаза или 3β-гидроксистероиддегидрогеназа. Это аутосомное заболевание, которое часто встречается (распространенность 0,1–2% в зависимости от популяции). Патофизиология сложна, и не у всех людей есть симптомы.
Пациенты с LOCAH обычно имеют признаки гиперандрогении а не от дефицита глюкокортикоидов. У женщин могут быть такие симптомы, как гирсутизм, олигоменорея, угри, бесплодие и облысение по мужскому типу. У мужчин симптомы обычно протекают бессимптомно, но могут наблюдаться угри, раннее облысение и опухоли покоя яичек надпочечников. Хотя симптомы обычно диагностируются после полового созревания, у детей могут быть преждевременные надпочечники.
Степень гормонального нарушения у пациентов с LOCAH относительно легкая. Такие пациенты не были тщательно изучены. Однако изменения в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники присутствуют даже при этой легкой форме заболевания и могут способствовать психиатрической уязвимости.
Первоначально LOCAH был описан в 1957 году французским биохимиком Жаком Декуром.
Лица, затронутые LOCAH, составляют 88% от оценки Энн Фаусто-Стерлинг 1,7% распространенности интерсекс состояний, на которую ссылается ряд известных организаций по защите прав интерсексуалов. С клинической точки зрения, LOCAH не является интерсексуальным состоянием.
LOCAH чаще всего связывают с мутациями в гене CYP21A2, который кодирует 21-гидроксилазу. Случаи LOCAH из-за дефицита других ферментов, которые являются известными причинами CAH (3β-гидроксистероиддегидрогеназа, стероид 11β-гидроксилаза и т. Д.), Редки и не имеют установленных оценок распространенности.
Следующие три мутации гена CYP21A2 в основном связаны с LOCAH:
Точечная мутация в экзоне 7 CYP21A2 (p.V281L) составляет большинство аллелей LOCAH во всем мире. Носители этой легкой мутации p.V281L, приводящей к сохранению от 20% до 50% активности 21-гидроксилазы, имеют более высокий риск появления симптомов избытка андрогенов, чем носители тяжелых мутаций, и имеют более высокий адренокортикотропный гормон ( ACTH) стимулировал 17α-гидроксипрогестерон.
Особенно легкие клинические симптомы LOCAH, такие как гиперандрогенизм, гирсутизм и угри или бесплодие совпадает с другими заболеваниями, такими как синдром поликистозных яичников. Биохимические параметры, такие как 17α-гидроксипрогестерон, могут не быть повышены в очень легких случаях LOCAH и могут различаться в разных лабораториях, что затрудняет интерпретацию; и, возможно, не удастся выполнить тесты на стимуляцию АКТГ во всех учреждениях, в зависимости от доступности инъекционных препаратов АКТГ. Вот почему комплексное генотипирование CYP21A2 (а не только анализы, специфичные для вариантов) - хороший способ исключить / подтвердить дефицит 21-гидроксилазы и статус гетерозиготности (носительства).
LOCAH отличается от классической врожденной гиперплазии надпочечников в том смысле, что она не вызывает атипичной морфологии гениталий новорожденных, не опасна для жизни и проявляется после рождения. В отличие от классического CAH, LOCAH обычно не может быть надежно обнаружен при неонатальном скрининге. Многие люди (как мужчины, так и женщины) не проявляют никаких симптомов в детстве и подростковом возрасте и узнают о возможности LOCAH только из-за диагноза другого члена семьи. У молодых женщин преждевременное лобково-лобковое рубце обычно является первым симптомом. Самый ранний известный диагноз был у 6-месячной девочки, у которой появились волосы на лобке. Дополнительные симптомы включают акне, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин, а также алопецию у мужчин. LOCAH часто ошибочно диагностируется как поликистоз яичников (PCOS).
LOCAH иногда диагностируется во время обследования на олигоменорею или аменорею и бесплодие. Однако около 90% женщин с LOCAH никогда не получают диагноз. После того, как они начинают попытки зачать ребенка, примерно 83% женщин с известным LOCAH беременеют в течение 1 года, независимо от того, есть ли глюкокортикоидная терапия или нет. У таких женщин постоянно обнаруживается повышенный риск выкидыша.
Диагностическая процедура варьируется в зависимости от конкретного дефицита фермента, вызывающего LOCAH, и точные уровни андрогенов в сыворотке, необходимые для диагностики, зависят от разных методов измерения., доработка в конкретных случаях и активно исследуются. Некоторые протоколы основаны на измерении уровней 17α-гидроксипрогестерона с или без теста на стимуляцию АКТГ.
Состояние проверяется измеряя уровни 17α-гидроксипрогестерона (17-OHP) в сыворотке утром и между 3 и 5 днями менструального цикла (для женщин), чтобы снизить вероятность получения ложноположительных результатов. 17-ОНР используется в качестве маркера активности фермента 21-гидроксилазы с 1980-х годов. 17-ОНР от 1,7 до 3,0 нг / мл достаточно для диагностики, в то время как более высокие уровни предполагают дальнейшее исследование. Произвольные измерения 17-ОНР не были полезны для скрининга, поскольку они часто нормальны и, как известно, очень высоки в лютеиновой фазе женского менструального цикла. После измерения базальных уровней подтверждают, вводя АКТГ и сравнивая 17-ОНР до и после теста. Уровни 17-ОНР более 10 нг / мл на 60-й минуте после стимуляции считаются диагностическими для LOCAH.
При дефиците 21-гидроксилазы, особенно в легких случаях (LOCAH), андрогенный «черный ход» может быть причиной избытка андрогенов. Этот черный ход не всегда рассматривается при клинической оценке пациентов с гиперандрогенизмом такими состояниями, как LOCAH, и может быть источником диагностических ошибок и путаницы. Одно тематическое исследование продемонстрировало важность рассмотрения уровней 5α-дигидротестостерона (DHT) в сыворотке и скрытого пути андрогенов при диагностике LOCAH, которые не были бы очевидны только по уровням тестостерона.
Активность 11β-гидроксилазы можно определить, наблюдая за базальным уровнем 11-дезоксикортизола. Уровень более 10 нг / мл указывает на последующее проведение теста на стимуляцию АКТГ. На 60-й минуте после стимуляции уровни 11-дезоксикортизола выше 18 нг / мл являются диагностическим признаком LOCAH.
Активность 3β-гидроксистероиддегидрогеназа может быть определена путем наблюдения за базальным уровнем 17α-гидроксипрегненолона. Уровень выше 30 нг / мл и соотношение 17α-гидроксипрегненолон / кортизол выше 10 SD являются диагностическим признаком LOCAH.
Ведение и лечение LOCAH зависит от конкретного случая, и применение глюкокортикоидов не является стандартным, как при классическом CAH. В недавних обзорах делается акцент на лечении, специфичном для каждого случая, а не на простом изменении уровня гормонов. LOCAH не является опасным для жизни заболеванием, и риски лечения пренатальным или бессимптомным детям перевешивают потенциальную пользу. В соответствующих случаях вводят глюкокортикоиды (обычно гидрокортизон у детей) для подавления секреции гипотальмологического кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и гипофизарного АКТГ, что снижает концентрацию половых стероидов надпочечников в сыворотке крови. Некоторые из основных соображений при лечении включают осторожное ожидание степени тяжести симптомов, а также нежелательные реакции на экзогенные глюкокортикоиды, наблюдаемые в плотности, росте и весе костей пациента. Для женщин оральные противозачаточные таблетки и спиронолактон или ципротерона ацетат являются альтернативой глюкокортикоидам для лечения симптомов избытка андрогенов.
Согласно исследованиям ассоциации гаплотипов, распространенность LOCAH в целом белое население оценивается от 1: 500 до 1: 1000, но среди людей с высоким уровнем брака между родственниками показатель распространенности достигает 1:50 до 1: 100. Анализ генотипа CYP21A2 за 2017 год предсказывает, что общая частота LOCAH в европеоидной популяции США составляет примерно 1: 200 (уровень достоверности 95%, от 1: 100 до 1: 280).
