Войти
| рецептор гормона роста | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | GHR |
| Ген NCBI | 2690 |
| HGNC | 4263 |
| OMIM | 600946 |
| RefSeq | NM_000163 |
| UniProt | P10912 |
| Ot ее данные | |
| Locus | Chr. 5 p13-p12 |
Белок, связывающий гормон роста (GHBP ), представляет собой растворимый белок-носитель для гормона роста (GH). Функция GHBP пока неизвестна. Текущие исследования показывают, что этот белок связан с регуляцией поступления GH в систему кровообращения, а также с функцией рецептора GH.
У людей GHBP образована посттрансляционной модификацией после полной транскрипции и трансляции гена рецептора гормона роста (GHR) в рецепторный белок клеточной поверхности. Ген, кодирующий GHR (и, по сути, GHBP), находится на хромосоме 5. Предшественник матричной РНК (мРНК) из полного гена сначала транскрибируется, а затем сплайсируется для кодирования полного рецепторного белка. Эта зрелая мРНК состоит из экзонов. Экзоны представляют собой участки генов ДНК, кодирующие пептид, которые остаются в транскрипте после сплайсинга и во время созревания мРНК. Транскрипт мРНК кодирует рецепторный белок, который состоит из трех отдельных частей: внутриклеточного домена, трансмембранного домена и внеклеточного домена. В частности, часть экзона 2 и экзонов 3-7 гена GHR будет транслироваться в аминокислоты, которые составляют внеклеточный домен GHR. Этот внеклеточный домен физически связывает GH при взаимодействии рецептора с лигандом.
«Шеддинг эктодомена рецептора» - фермент, превращающий альфа-фактор некроза опухоли (TACE), протеолитически отщепляет внеклеточный домен от (двух) рецепторов гормона роста для высвобождения растворимый белок-носитель, связывающий гормон роста. Адаптировано из Fisker. Когда внеклеточный домен GHR протеолитически отщепляется (см.: протеолитическое расщепление ) от остальной части рецепторного белка, внеклеточный домен высвобождается как водорастворимый белок-носитель GHBP. Как только внеклеточный домен, полипептид состоит из 246 аминокислот и имеет размер примерно 60 кДа. Этот процесс расщепления называется «отщеплением рецепторного эктодомена». Предполагается, что у людей и кроликов альфа-превращающий фактор некроза опухоли фермент (T.A.C.E.) играет важную роль в посттрансляционной процессинговой активности, которая выводит GHBP из GHR. Исследования показывают, что эта активность в первую очередь происходит в печени. Когда гормон роста связан с двумя димеризованными рецепторами GH, активность выделения ингибируется. Это происходит потому, что, когда лиганд связывается с рецепторами, в них происходит конформационное изменение, которое потенциально блокирует протеолитическую активность ТАСЕ
Исследования показали, что у людей альтернативный сплайсинг гена GHR может привести к увеличению скорости протеолиза. Например, делеция внутри мРНК, которая кодирует часть трансмембранного домена белка, эффективно приводит к нетрансляции внутриклеточного домена из-за присутствия стоп-кодона . Эта усеченная версия GHR чаще расщепляется на GHBP и потенциально может объяснить причину повышения концентрации GHBP, присутствующего в некоторых тканях.
В моделях мышей и крыс внеклеточный домен формируется в основном за счет альтернативного сплайсинга мРНК предшественника GHR с образованием зрелого транскрипта, транслирующего только GHBP. Эти животные потенциально могут выделять GHBP также посредством посттрансляционной модификации, хотя эта активность минимальна.
Два белка, связывающих гормон роста (синий, розовый) в соотношении два к одному с гормон роста (зеленый). Источник: PDB 1HWG Полностью охарактеризованные физиологические последствия связывания GHBP GH в настоящее время неизвестны.
GHBP и GHR связывают гормон роста с помощью C- лиганда. концевые дисульфидные мостики. В GH два дисульфидных мостика связывают четыре альфа-спирали, и эти спирали непосредственно контактируют с внеклеточным доменом GHR. Две молекулы рецептора пре-димеризуются при связывании GH, поэтому он всегда связывается в соотношении 1: 2. Анализы показывают, что гормон роста и связывающий белок гормона роста образуют природный комплекс в соотношении 1: 1 для транспортировки и сохранения лиганда через кровоток. Однако некоторые источники показали, что высокая физиологическая концентрация GHBP приводит к соотношению 1: 2. Когда цистеиновые аминокислоты в GHBP мутируются и дисульфидные мостики разрушаются, стабильность лиганда для связывания с активным сайтом GHBP значительно снижается.
Белок, связывающий гормон роста ( синий) в соотношении один к одному с модифицированным гормоном роста (зеленый). Источник: PDB 1HWH Скорость клиренса или скорость расщепления белка-носителя для одного только GHBP намного выше, чем когда он связан со своим лигандом. Кроме того, в современной литературе представлены доказательства того, что белок-носитель продлевает период полужизни гормона роста за счет его связывания с лигандом. Можно сделать вывод об одной цели GHBP: поддерживать уровень GH в крови, поскольку примерно половина его концентрации находится в комплексе с GHBP. Тем не менее, это может быть затруднено тем фактом, что связывание GH с GHBP предотвращает связывание лиганда с GHR и, в конечном итоге, протеолитическую активность. Другая функция заключается в том, что GHBP демонстрирует конкурентное ингибирование GH против рецептора GHR.
Исследования разъясняют другой аспект физиологической роли GHBP: активность протеолитического расщепления, которая образует GHBP, в конечном итоге регулирует продукцию GHR как у людей, так и у крыс. Если концентрация GHBP низкая, значит, экспрессия GHR высока. И наоборот, высокие уровни белка GHBP показывают отрицательную корреляцию с уровнями экспрессии рецептора гормона роста.
Исследования выявили изоформу GHBP, которая существует благодаря гену полиморфизм или вариабельная экспрессия аллеля . Эти изоформы различаются в зависимости от того, включает ли внеклеточный домен GHR аминокислоты, кодируемые экзоном 3 - экзон 3 либо сохранен (доминантный), либо сплайсирован (рецессивный). Поскольку люди диплоидны, они могут иметь генотип как гомозиготный доминант (две копии аллеля сохраняют экзон 3), гетерозиготный (одна копия с экзоном 3 и одна без) или гомозиготный рецессивный (две копии аллеля без экзона 3). Исследования показали, что две изоформы могут сосуществовать как димеризованные рецепторы GH, например E3 + / E3 +, E3 + / E3- или E3- / E3-.
Кроме того, обе изоформы существуют в крови в виде GHBP. Однако у них могут быть отдельные функции, которые плохо понимаются. Присутствие или отсутствие экзона 3 у людей индивидуально, но одно исследование предполагает, что пол может играть роль в этом вариабельном сплайсинге, поскольку у женщин было показано, что у самок более высокие уровни GHBP с удаленным экзоном 3 в крови. Эволюционная причина экспрессии вариабельного GHBP экзона 3 четко не определена, и не было показано, что изоформы в крови различаются по аффинности GH, что необычно для изоформы, в которой отсутствует весь экзон.
