Связанный с повреждением молекулярный образец (DAMPs ), также известный как связанные с опасностями молекулярные структуры, сигналы опасности и тревожный сигнал - это биомолекулы хозяина , которые могут инициировать и поддерживать неинфекционный воспалительный ответ. Например, они высвобождаются из поврежденных или умирающих клеток и активируют врожденную иммунную систему, взаимодействуя с рецепторами распознавания образов (PRR). Напротив, патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) инициируют и поддерживают воспалительный ответ, индуцированный инфекционным патогеном. Многие DAMP являются ядерными или цитозольными белками с определенной внутриклеточной функцией, которые при высвобождении вне клетки после повреждения ткани переходят из восстанавливающей среды в окислительную, что приводит к их функциональной денатурации. Помимо этих DAMP, существуют другие DAMP, происходящие из разных источников, таких как ECM (внеклеточный матрикс), митохондрии, гранулы, ER (эндоплазматический ретикулум) и плазматическая мембрана. Мы можем охарактеризовать эти DAMP и его рецепторы следующим образом: Таблица 1.
происхождение | Основные DAMP | Рецепторы | |
---|---|---|---|
ECM | Biglycan | TLR2, TLR4, NLRP3 | |
Декорин | TLR2, TLR4 | ||
Версикан | TLR2, TLR6, CD14 | ||
НМГ гиалуронан | TLR2, TLR4, NLRP3 | ||
Гепарансульфат | TLR4 | ||
Фибронектин (домен EDA) | TLR4 | ||
Фибриноген | TLR4 | ||
Тенасцин C | TLR4 | ||
Внутриклеточные компартменты | Цитозоль | мочевая кислота | NLPR3, P2X7 |
белки S100 | TLR2, TLR4, RAGE | ||
HSP (белки теплового шока) | TLR2, TLR4, CD91 | ||
ATP | P2X7, P2Y2 | ||
F-актин | DNGR-1 | ||
Циклофилин A | CD147 | ||
Aβ | TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE | ||
Ядерные | гистоны | TLR2, TLR4 | |
HMGB1 | TLR2, TLR4, RAGE | ||
HMGN1 | TLR4 | ||
IL-1α | IL-1R | ||
IL-33 | ST2 | ||
SAP130 | Mincle | ||
ДНК | TLR9, AIM2 | ||
РНК | TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS | ||
Митохондрии | мтДНК | TLR9 | |
TFAM | RAGE | ||
Формилпептид | FPR1 | ||
mROS | NLRP3 | ||
ER | кальретикулин | CD91 | |
Гранула | Дефенсины | TLR4 | |
Кателицидин (LL37) | P2X7, FPR2 | ||
EDN (нейротоксин эозинофильного происхождения) | TLR2 | ||
Гранулизин | TLR4 | ||
Плазменная мембрана | Syndecans | TLR4 | |
Глипиканы | TLR4 |
В качестве примера нуклеотидной молекулы: ДНК опухолевых клеток высвобождается во время некроза (разновидность гибели клеток) с потенциалом распознавания как DAMP.
Две статьи, появившиеся в 1994 г., предвещали более глубокое понимание врожденной иммунной реактивности, определяя последующий характер адаптивного иммунного ответа. Первое было предложено хирургами-трансплантологами, которые провели проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Введение рекомбинантной человеческой супероксиддисмутазы (rh-SOD) реципиентам трупных почечных аллотрансплантатов продемонстрировало длительную выживаемость пациента и трансплантата с улучшением как острых, так и хронических событий отторжения. Они предположили, что этот эффект был связан с его антиоксидантным действием на начальное ишемическое / реперфузионное повреждение почечного аллотрансплантата, тем самым снижая иммуногенность аллотрансплантата и «благодарные мертвые» или стрессированные клетки. Таким образом, реперфузионное повреждение, опосредованное свободными радикалами, как было замечено, способствовало процессу врожденных и последующих адаптивных иммунных ответов.
Второй предположил возможность того, что иммунная система обнаружила «опасность» через серию того, что мы сейчас назвали бы молекулами, связанными с повреждением молекулярного паттерна (DAMP), работающими совместно как с положительными, так и с отрицательными сигналами, поступающими из других тканей. Таким образом, эти две статьи вместе предвосхитили современное понимание роли DAMP и редокс, рассмотренных здесь, важных, очевидно, для устойчивости растений и животных к патогенам и реакции на клеточное повреждение или повреждение. Хотя многие иммунологи ранее отмечали, что различные «сигналы опасности» могут инициировать врожденный иммунный ответ, «DAMP» был впервые описан Сеонгом и Матцингером в 2004 году.
DAMP сильно различаются в зависимости от тип клетки (эпителиальная или мезенхимальная) и поврежденная ткань.
- Белки DAMP включают внутриклеточные белки, такие как белки теплового шока или HMGB1, и материалы, полученные из внеклеточного матрикса, которые образуются после повреждения ткани, такие как фрагменты гиалуронана.
- Небелковые DAMP включают АТФ, мочевую кислоту, сульфат гепарина и ДНК.
. 1. Белковые DAMPs
(1) HMGB1: HMGB1 (группа 1 с высокой подвижностью), член семейства белков HMG, представляет собой прототипичный хроматин -ассоциированный LSP (секретируемый без лидера белок), секретируется гемопоэтическими клетками через лизосомный -опосредованный путь. HMGB1 является основным медиатором шока эндотоксином и распознается некоторыми иммунными клетками как DAMP, вызывая воспалительный ответ. Известно, что он вызывает воспаление путем активации пути NF-kB путем связывания с TLR, TLR4, TLR9 и RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования). HMGB1 также может индуцировать созревание дендритных клеток за счет активации CD80, CD83, CD86 и CD11c, а производство других провоспалительных цитокинов в миелоидных клетках (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), и это может привести к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках.
(2) ДНК и РНК: присутствие ДНК в любом месте, кроме ядра или митохондрий, воспринимается как DAMP и вызывает реакции, опосредованные TLR9 и DAI, которые управляют активацией клеток и иммунореактивностью. Некоторые ткани, такие как кишечник, подавляются ДНК в их иммунном ответе (это требует справки, и это может быть неправильной интерпретацией того, что делает кишечник). Точно так же поврежденные РНК, высвобождаемые из кератиноцитов, подвергшихся воздействию УФ-В, активируют TLR3 на интактных кератиноцитах. Активация TLR3 стимулирует продукцию TNF-альфа и IL-6, которые инициируют кожное воспаление, связанное с солнечным ожогом.
(3) Белки S100: S100 - мультигенное семейство белков, модулируемых кальцием, участвующих в внутриклеточная и внеклеточная регуляторная активность, связанная с раком, а также с повреждением тканей, особенно нейронов. Их основная функция - управление хранением и перемешиванием кальция. Хотя они выполняют различные функции, включая пролиферацию, дифференциацию, миграцию и энергетический метаболизм, они также действуют как DAMP, взаимодействуя со своими рецепторами (TLR2, TLR4, RAGE) после того, как они высвобождаются из фагоцитов.
(4) Моно- и полисахариды: способность иммунной системы распознавать фрагменты гиалуронана является одним из примеров того, как DAMPs могут быть сделаны из сахаров.
. 2. Небелковые DAMPs
- метаболиты пурина: нуклеотиды (например, ATP ) и нуклеозиды (например, аденозин ), которые достигли внеклеточного пространства, также могут служить сигналами опасности, передавая сигналы через пуринергические рецепторы. АТФ и аденозин высвобождаются в высоких концентрациях после катастрофического разрушения клетки, как это происходит при некротической гибели клетки. Внеклеточный АТФ запускает дегрануляцию тучных клеток , передавая сигналы через рецепторы P2X7. Точно так же аденозин запускает дегрануляцию через рецепторы P1. Мочевая кислота также является эндогенным сигналом опасности, выделяемым поврежденными клетками. Аденозинтрифосфат (АТФ) и мочевая кислота, которые являются метаболитами пурина, активируют инфламмасомы семейства NLR, содержащие пириновый домен (NLRP) 3, чтобы индуцировать IL-1β и IL-18.
.
Теоретически применение терапевтических средств в этой области для лечения таких заболеваний, как артрит, рак, ишемия-реперфузия, инфаркт миокарда и инсульт, может включать следующие варианты:
- Предотвращение высвобождения DAMP
[проапоптотическая терапия; платины; этилпируват]
- Нейтрализует или блокирует DAMP вне клетки
[анти-HMGB1; расбуриказа; sRAGE и т. д.]
- Блокирование рецепторов DAMP или их передачи сигналов
[низкомолекулярные антагонисты RAGE; Антагонисты TLR4; антитела к DAMP-R].
1. DAMPs можно использовать в качестве биомаркеров воспалительных заболеваний и потенциальных терапевтических мишеней . Например, повышение уровня S100A8 / A9 связано с прогрессированием остеофитов при раннем остеоартрите человека, что позволяет предположить, что белки S100 могут использоваться в качестве биомаркеров для диагностики прогрессирующей степени OA. Кроме того, DAMP может быть полезным прогностическим фактором рака. Это улучшит классификацию пациентов, и пациентам будет назначена подходящая терапия с помощью DAMP. Регулирование передачи сигналов DAMPs может быть потенциальной терапевтической мишенью для уменьшения воспаления и лечения заболеваний. Например, введение нейтрализующих антител HMGB1 или усеченного белка A-бокса, производного от HMGB1, улучшало артрит на моделях индуцированного коллагеном артрита на грызунах. Сообщалось также о клинических испытаниях ингибиторов HSP. Ингибиторы HSP27, HSP70 и HSP90 для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) проходят клинические испытания. Кроме того, лечение dnaJP1, который представляет собой синтетический пептид, полученный из DnaJ (HSP40), имело лечебный эффект у пациентов с РА (ревматоидный артрит) без серьезных побочных эффектов. Взятые вместе, DAMP могут быть полезными терапевтическими мишенями для различных заболеваний человека, включая рак и аутоиммунные заболевания.
2. Недавние доказательства показали, что DAMPs могут запускать реэпителизацию при повреждении почек, внося вклад в эпителиально-мезенхимальный переход и, потенциально, в дифференцировку и пролиферацию миофибробластов. Таким образом, эти открытия предполагают, что DAMPs вызывают не только иммунное повреждение, но также регенерацию почек и рубцевание почек. Например, DAMP, агонистические по отношению к TLR2, активируют почечные клетки-предшественники для регенерации дефектов эпителия в поврежденных канальцах. TLR4-агонистические DAMP также побуждают почечные дендритные клетки высвобождать IL-22, который также ускоряет реэпителизацию канальцев при ОПП. Наконец, DAMP также способствуют фиброзу почек, индуцируя NLRP3, который также способствует передаче сигналов рецептора TGF-β.