Войти
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| PubChem CID | |
УЛЫБКИ
| |
| Молярная масса | 2053,415 г · моль |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [ 77 ° F], 100 кПа). | |
 N (что такое ?) | |
| Ссылки в ink | |
Молекула корд-фактора или димиколата трегалозы. 
Связь с Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) штамм), просматриваемый с помощью флуоресцентной микроскопии Корд-фактор или димиколат трегалозы, представляет собой молекулу гликолипида, обнаруженную в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis и подобные виды. Это первичный липид, обнаруженный на внешней стороне клеток M. tuberculosis. Пуповинный фактор влияет на расположение клеток M. tuberculosis в длинные и тонкие образования, давшие название. Пуповинный фактор вирулентен по отношению к клеткам млекопитающих и имеет решающее значение для выживания M. tuberculosis у хозяев, но не вне хозяев. Было обнаружено, что пуповинный фактор влияет на иммунные ответы, вызывает образование гранулем и подавляет рост опухоли. Считается, что антимикобактериальный препарат SQ109 ингибирует уровни продукции TDM и таким образом нарушает сборку его клеточной стенки.
Молекула корд-фактора состоит из сахара трегалозы, дисахарид, который этерифицирован до двух остатков миколиновой кислоты. Один из двух остатков миколиновой кислоты присоединен к шестому атому углерода одного моносахарида, тогда как другой остаток миколиновой кислоты присоединен к шестому атому углерода другого моносахарида. Поэтому корд-фактор также называют трегалозо-6,6'-димиколатом. Углеродная цепь остатков миколиновой кислоты различается по длине в зависимости от вида бактерий, в которых она находится, но общий диапазон составляет от 20 до 80 атомов углерода. Амфифильная природа фактора шнура приводит к различным структурам, когда многие молекулы фактора шнура находятся в непосредственной близости. На гидрофобной поверхности они спонтанно образуют кристаллический монослой. Этот кристаллический монослой чрезвычайно прочен и прочен; он сильнее любого другого амфифила, обнаруженного в биологии. Этот монослой также образуется на поверхностях масло-вода, пластик-вода и воздух-вода. В водной среде, свободной от гидрофобных поверхностей, кордовый фактор образует мицеллы. Кроме того, пуповинный фактор взаимодействует с липоарабиноманнаном (ЛАМ), который также находится на поверхности клеток M. tuberculosis, образуя асимметричный бислой. Эти свойства заставляют бактерии, продуцирующие кордовый фактор, превращаться в длинные переплетенные волокна, придавая им вид веревки или шнура при окрашивании и просмотре под микроскопом (отсюда и название).
Микрофотография с помощью сканирующего электронного микроскопа Mycobacterium tuberculosis Большое количество пуповинного фактора обнаружено в вирулентных M. tuberculosis, но не в невирулентных M. tuberculosis. Более того, M. tuberculosis теряет свою вирулентность, если нарушается его способность продуцировать молекулы пуповинного фактора. Следовательно, когда все липиды удалены с внешней стороны клеток M. tuberculosis, выживаемость бактерий в организме хозяина снижается. Когда к этим клеткам добавляется пуповинный фактор, M. tuberculosis выживает со скоростью, аналогичной исходной. Пуповинный фактор увеличивает вирулентность туберкулеза у мышей, но оказывает минимальное влияние на другие инфекции.
Функция пуповинного фактора сильно зависит от того, в какой среде он находится, и, следовательно, его соответствие. Это очевидно, поскольку пуповинный фактор вреден при введении с масляным раствором, но не с физиологическим раствором, даже в очень больших количествах. Пуповинный фактор защищает M. tuberculosis от защиты хозяина. В частности, кордовый фактор на поверхности клеток M. tuberculosis предотвращает слияние фагосомных везикул, содержащих клетки M. tuberculosis, и лизосом, которые могут их разрушить. Отдельные компоненты пуповинного фактора, сахара трегалозы и остатки миколиновой кислоты не могут проявлять эту активность; молекулы корд-фактора должны быть полностью неповрежденными. Активность эстеразы, нацеленная на пуповинный фактор, приводит к лизису клеток M. tuberculosis. Однако клетки M. tuberculosis должны оставаться живыми, чтобы предотвратить это слияние; убитые нагреванием клетки с пуповинным фактором не могут предотвратить переваривание. Это говорит о том, что требуется дополнительная молекула M. tuberculosis. В любом случае способность пуповинного фактора предотвращать слияние связана с увеличением силы гидратации или стерическими препятствиями. Пуповинный фактор остается на поверхности клеток M. tuberculosis до тех пор, пока не соединится с липидной каплей, где он образует монослой. Затем, поскольку фактор корда находится в однослойной конфигурации, он выполняет другую функцию; он становится фатальным или вредным для организма-хозяина. Макрофаги могут погибнуть при контакте с монослоями пуповинного фактора, но не при других конфигурациях пуповинного фактора. По мере увеличения площади монослоя кордового фактора увеличивается его токсичность. Длина углеродной цепи корд-фактора также влияет на токсичность; более длинная цепь показывает более высокую токсичность. Кроме того, фибриноген адсорбируется монослоями пуповинного фактора и действует как кофактор для его биологических эффектов.
Многочисленные ответы, которые различаются по действию результат присутствия пуповинного фактора в клетках-хозяевах. После воздействия пуповинного фактора в течение 2 часов происходит активация 125 генов в геноме мыши. Через 24 часа происходит активация 503 генов и подавление 162 гена. Точные химические механизмы, с помощью которых действует кордовый фактор, полностью не известны. Однако вполне вероятно, что миколиновые кислоты пуповинного фактора должны претерпеть циклопропильную модификацию, чтобы вызвать ответ иммунной системы хозяина на начальную инфекцию. Кроме того, сложноэфирные связи в пуповинном факторе важны из-за его токсического действия. Есть свидетельства того, что кордовый фактор распознается рецептором Mincle, который обнаруживается на макрофагах. Активированный рецептор Mincle ведет к пути, который в конечном итоге приводит к продукции нескольких цитокинов. Эти цитокины могут приводить к дальнейшему производству цитокинов, которые способствуют воспалительным ответам. Фактор пуповины через рецептор Mincle также вызывает набор нейтрофилов, которые также приводят к провоспалительным цитокинам. Однако есть также свидетельства того, что toll-подобный рецептор 2 (TLR2) в сочетании с белком MyD-88 отвечает за выработку цитокинов, а не рецептор Mincle.
Наличие пуповинного фактора увеличивает выработку цитокинов интерлейкин-12 (IL-12), интерлейкин-1 бета (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6), некроз опухоли фактор (TNFα) и воспалительный белок макрофагов-2 (MIP-2), которые являются провоспалительными цитокинами, важными для образования гранулем. IL-12 особенно важен для защиты от M. tuberculosis; без него M. tuberculosis распространяется беспрепятственно. IL-12 запускает выработку большего количества цитокинов через Т-клетки и естественные киллеры (NK), а также приводит к созреванию Th1-клеток и, следовательно, к иммунитету. Затем при наличии IL-12 клетки Th1 и NK-клетки продуцируют молекулы гамма-интерферона (IFN-γ) и затем высвобождают их. Молекулы IFN-γ, в свою очередь, активируют макрофаги.
Когда макрофаги активируются пуповинным фактором, они могут образовывать гранулемы вокруг клеток M. tuberculosis. Активированные макрофаги и нейтрофилы также вызывают увеличение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который важен для ангиогенеза - стадии образования гранулемы. Гранулемы могут быть сформированы как с Т-клетками, так и без них, что указывает на то, что они могут быть типа инородного тела или типа гиперчувствительности. Это означает, что пуповинный фактор может стимулировать ответ, действуя как чужеродная молекула или вызывая вредные реакции со стороны иммунной системы, если хозяин уже иммунизирован. Таким образом, пуповинный фактор может действовать как неспецифический раздражитель или как зависимый от Т-клеток антиген. Гранулемы окружают клетки M. tuberculosis, чтобы остановить распространение бактерий, но они также позволяют бактериям оставаться в организме хозяина. Оттуда ткань может быть повреждена, и болезнь может передаваться дальше с пуповинным фактором. Альтернативно, активированные макрофаги могут убить клетки M. tuberculosis через реактивные промежуточные соединения азота, чтобы удалить инфекцию.
Помимо индукции образования гранулемы, активированные макрофаги, образующиеся в результате IL-12 и IFN-γ, способны ограничивать рост опухоли.. Более того, продукция TNF-α, также известного как кахектин, пуповинным фактором, также может вызывать кахексию или потерю веса у хозяев. Пуповинный фактор также увеличивает активность НАДазы в организме хозяина и, таким образом, снижает НАД; соответственно, активность ферментов, требующих НАД, снижается. Таким образом, кордовый фактор способен препятствовать окислительному фосфорилированию и цепи переноса электронов в митохондриальных мембранах. У мышей пуповинный фактор вызывает атрофию тимуса через апоптоз; аналогично у кроликов происходила атрофия тимуса и селезенки. Эта атрофия возникает в сочетании с образованием гранулемы, и если образование гранулемы нарушается, происходит прогрессирование атрофии.
Инфекция M. tuberculosis остается серьезной проблемой в мир и знание пуповинного фактора могут быть полезны в борьбе с этим заболеванием. Например, гликопротеин, известный как лактоферрин, способен уменьшать выработку цитокинов и образование гранулем, вызванное пуповинным фактором. Однако кордовый фактор может служить полезной моделью для всех патогенных гликолипидов и, следовательно, может дать представление не только о самом факторе вирулентности. Гидрофобные бусины, покрытые шнур-фактором, являются эффективным инструментом для таких исследований; они способны воспроизводить реакцию организма на пуповинный фактор клеток M. tuberculosis. Гранулы пуповинного фактора легко создаются и наносятся на организмы для изучения, а затем легко восстанавливаются.
Можно формировать липосомы пуповинного фактора с помощью водной эмульсии; эти липосомы нетоксичны и могут использоваться для поддержания постоянного поступления активированных макрофагов. Пуповинный фактор при надлежащем контроле потенциально может быть полезен в борьбе с раком, поскольку IL-12 и IFN-γ способны ограничивать рост опухолей.
