Войти
Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, который широко используется в качестве перорального препарата иммунодепрессант. Первоначально он использовался для предотвращения отторжения трансплантата твердых органов, но также нашел применение в качестве перорального средства для лечения псориаза, ревматоидного артрита, сухого eye и другие аутоиммунные заболевания. В различных доклинических и клинических исследованиях изучается и изучается его использование для лечения заболеваний, связанных с легкими, с помощью ингаляции.
Составление препарата для ингаляционных целей оказалось сложной задачей из-за плохой растворимости циклоспорина в воде. Следовательно, в исследованиях аэрозолей часто использовали совместимые растворители, такие как пропиленгликоль или этанол в качестве носителя для введения с помощью распылителя, или использовали более сложные составы на водной основе, включающие липосомы или другие дисперсии. Ингалятор сухого порошка, а также составы пропеллента дозированного ингалятора (pMDI) также были созданы и испытаны в лабораторных и клинических условиях. исследования.
Циклоспорин был выпущен на рынок в 1983 году, но первые исследования аэрозолей, не относящиеся к человеку, были опубликованы только в конце 1980-х годов. Эти усилия исследовали противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства циклоспорина после регионального отложения лекарства в легких.
Циклоспорин рекламировался как терапевтический вариант для пациентов с астмой средней и тяжелой степени тяжести как средство, сберегающее кортикостероиды. Доклинические исследования подтверждают тот факт, что циклоспорин при пероральном или ингаляционном введении способен блокировать воспаление, вызванное Т-клетками (например, посредством образования интерлейкина-2 и 13), рекрутирование эозинофилов и макрофагов в легких. Его использование для лечения астмы пероральным путем может быть ограничено системными побочными эффектами, но этого ограничения можно избежать, воздействуя на легкие терапевтическими дозами посредством ингаляции. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что пиковые и минимальные уровни лекарственного средства в кровотоке, вероятно, будут ниже порога системной токсичности. В дополнение к биомаркерам, ингаляционный циклоспорин, как было показано, подавляет гиперреактивность дыхательных путей на моделях грызунов и, по-видимому, хорошо переносится добровольцами и пациентами с легкой астмой, получающими препарат в однократной или многократной дозе через pMDI. Однако по состоянию на начало 2009 г. не проводились текущие клинические испытания, посвященные дальнейшему изучению полезности циклоспорина при астме; отчасти это может быть следствием спорадической эффективности и побочных эффектов (от перорального применения) в состоянии, которое исторически лечилось стероидами.
В свете наблюдений в Что касается его использования при астме, расширение использования циклоспорина для лечения раннего отторжения в легких было очевидным, особенно с учетом увеличения числа трансплантаций легких, выполняемых в США и Европе с середины 1980-х годов. Их число увеличилось с 33 в 1988 году до 1468 в 2007 году. Кроме того, острое клеточное отторжение является обычным явлением после трансплантации и встречается почти у 90% пациентов, а эпизоды, вероятнее всего, возникают в первый послеоперационный год. Следовательно, применение циклоспорина путем перорального и внутривенного введения привело к усилиям по лечению острого и острого рефрактерного отторжения прямым введением аэрозоля сначала на животных моделях, а вскоре после этого - у пациентов с трансплантатами. Большая часть этих ранних усилий была осуществлена или связана с Медицинским центром Питтсбургского университета. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование циклоспорина в аэрозольной форме, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии, продемонстрировало заметное улучшение выживаемости и снижение частоты хронического отторжения, но не первичной конечной точки острого отторжения. Это потребовало более подробных исследований аэрозольного препарата для лечения или предотвращения различных состояний отторжения.
Хроническое отторжение легких значительно отличается от острого отторжения. Это состояние точно известно как облитерирующий бронхиолит и клинически диагностируется как синдром облитерирующего бронхиолита (БОС). В то время как острое отторжение проявляется периваскулярной инфильтрацией мононуклеарных клеток и сопутствующим воспалением окружающих тканей, хроническое отторжение, по-видимому, имеет значительное поражение эпителия и по существу является фибропролиферативным заболеванием мелких дыхательных путей. К сожалению, средняя выживаемость после подтвержденного диагноза BOS составляет чуть более 2 лет. Фактически, несмотря на улучшение результатов, связанных с острым отторжением, за последние 20 лет практически не наблюдалось улучшения выживаемости при хроническом отторжении. Неожиданное открытие, что циклоспорин в аэрозольной форме может предотвращать или задерживать развитие этого коварного состояния, привело к возобновлению интереса к препаратам циклоспорина в форме аэрозоля, и сейчас набирается одно испытание на ранней стадии с использованием ингалятора с сухим порошком, в то время как другое испытание фазы III с использованием распыленного циклоспорина в пропиленгликоле находится в стадии реализации. Ранние исследования также проводились с липосомными препаратами на добровольцах и пациентах.
Вдыхаемый циклоспорин также показал себя многообещающим при некоторых других заболеваниях легких. Исследования на ранней стадии на мышах показали некоторую пользу циклоспорина в качестве адъювантной терапии при раке легких при введении в виде липосомного аэрозоля в сочетании с паклитакселом.
