Войти
| Болезнь накопления гликогена, тип V | |
|---|---|
| Другие названия | Болезнь Макардла, мышечная фосфорилаза (миофосфорилаза) дефицит |
 | |
| Образец биопсии мышцы, показывающий вакуолярную миопатию: у пациента был гликогеноз V типа (болезнь Макардла) | |
| Специальность | Эндокринология  |
Болезнь накопления гликогена V (GSD5, GSD-V ) представляет собой нарушение обмена веществ, более конкретно, мышечную болезнь накопления гликогена, вызванную дефицитом миофосфорилазы. Заболеваемость составляет 1 на 100 000, что примерно соответствует болезни накопления гликогена типа I.
Заболевание было впервые зарегистрировано в 1951 году доктором Брайаном Макардлом из Гайз-Больницы, Лондон.
Начало болезни обычно отмечается в детстве, но часто не диагностируется до третьего или четвертое десятилетие жизни. Симптомы включают непереносимость физических упражнений с мышечной болью, раннюю утомляемость, болезненные судороги и миоглобин в моче (часто спровоцированный физической нагрузкой). Миоглобинурия может быть результатом разрушения скелетных мышц, известного как рабдомиолиз, состояния, при котором мышечные клетки разрушаются, отправляя их содержимое в кровоток.
У пациентов может наблюдаться феномен «второго дыхания». Это характеризуется лучшей переносимостью пациентом аэробных упражнений, таких как ходьба и езда на велосипеде, примерно через 10 минут. Это связано с сочетанием усиленного кровотока и способности организма находить альтернативные источники энергии, такие как жирные кислоты и белки. В долгосрочной перспективе у пациентов может наблюдаться почечная недостаточность из-за миоглобинурии, а с возрастом у пациентов может проявляться прогрессивно нарастающая слабость и значительная потеря мышечной массы.
Пациенты могут обращаться в отделения неотложной помощи с тяжелыми фиксированными контрактурами мышц и часто с сильной болью. Это требует срочного обследования на предмет рабдомиолиза, поскольку примерно в 30% случаев это приводит к острому повреждению почек. При отсутствии лечения это может быть опасно для жизни. В небольшом количестве случаев развился синдром отделения , требующий немедленного обращения к хирургическому специалисту.
Встречаются две аутосомно-рецессивные формы этого заболевания: в детстве и во взрослом возрасте. Ген миофосфорилазы, PYGM (мышечный тип гена гликогенфосфорилазы), расположен на хромосоме 11q13. Согласно последним публикациям, было зарегистрировано 95 различных мутаций. Формы мутаций могут различаться между этническими группами. Например, мутация R50X (Arg50Stop) (ранее называвшаяся R49X) наиболее распространена в Северной Америке и Западной Европе, а мутация Y84X наиболее распространена среди жителей Центральной Европы.
Точный метод разрушения белка был выяснен в некоторых мутациях. Например, известно, что R138W разрушает сайт связывания пиридоксальфосфата. В 2006 году была обнаружена еще одна мутация (c.13_14delCT), которая может способствовать усилению симптомов в дополнение к обычной мутации Arg50Stop.
Структура миофосфорилазы состоит из из 842 аминокислот. Его молекулярная масса необработанного предшественника составляет 97 кДа. Для этого белка определена трехмерная структура. Известно взаимодействие нескольких аминокислот в структуре миофосфорилазы. Ser-14 модифицируется киназой фосфорилазы во время активации фермента. Lys-680 участвует в связывании пиридоксальфосфата, который является активной формой витамина B 6, кофактора, необходимого для миофосфорилазы. По сходству были оценены другие сайты: Tyr-76 связывает AMP, Cys-109 и Cys-143 участвуют в ассоциации субъединиц, а Tyr-156 может участвовать в аллостерическом контроле.
Миофосфорилаза представляет собой форму гликогенфосфорилазы, обнаруживаемой в мышцах. (см. Реакцию выше). Отказ этого фермента в конечном итоге нарушает работу АТФаз. Это происходит из-за отсутствия нормального падения pH во время упражнений, что нарушает равновесие креатинкиназы и преувеличивает рост АДФ.
Миофосфорилаза участвует в расщеплении гликогена на глюкозу для использования в мышцах. Фермент удаляет 1,4 гликозильных остатка из внешних ветвей гликогена и добавляет неорганический фосфат с образованием глюкозо-1-фосфата. Клетки образуют глюкозо-1-фосфат вместо глюкозы во время распада гликогена, потому что полярная фосфорилированная глюкоза не может покинуть клеточную мембрану и, таким образом, отмечена для внутриклеточного катаболизма.
Миофосфорилаза существует в активной форме при фосфорилировании. Фермент киназа фосфорилазы играет роль в фосфорилировании гликогенфосфорилазы для ее активации, а другой фермент, протеинфосфатаза-1, инактивирует гликогенфосфорилазу посредством дефосфорилирования.
Есть несколько лабораторных тестов, которые могут помочь в диагностике GSD-V. Биопсия мышцы покажет отсутствие миофосфорилазы в мышечных волокнах. В некоторых случаях гликоген, окрашенный кислотой Шиффа, можно увидеть под микроскопом.
Генетическое секвенирование гена PYGM (который кодирует мышечную изоформу гликогенфосфорилазы ) может быть выполнено для определения присутствия генных мутаций, определения наличия гена МакАрдла. Этот тип тестирования значительно менее инвазивен, чем биопсия мышцы.
Врач также может выполнить тест с нагрузкой на ишемию предплечья, как описано выше. Некоторые данные свидетельствуют о том, что неишемический тест может быть выполнен с аналогичными результатами. Неишемический вариант этого теста предполагает отсутствие прекращения кровотока к тренирующей руке. Результаты, согласующиеся с болезнью Макардла, включают недостаточность лактата в венозной крови и завышенный уровень аммиака. Эти данные указывают на тяжелый гликолитический блок мышц.
Уровень лактата в сыворотке может не повышаться отчасти из-за повышенного поглощения через переносчик монокарбоксилата (MCT1), который активируется в скелетных мышцах при болезни МакАрдла. После преобразования в пируват в качестве источника топлива можно использовать лактат. Уровень аммиака может повышаться, поскольку аммиак является побочным продуктом пути аденилаткиназы, альтернативного пути производства АТФ. На этом пути две молекулы АДФ объединяются, образуя АТФ; В этом процессе АМФ дезаминируется, образуя инозинмонофосфат (ИМФ) и аммиак (NH3).
Врачи могут также проверить уровни креатинкиназы в покое, которые умеренно повышены у 90% пациентов.. В некоторых случаях уровень увеличивается множеством - у человека без GSD-V КК будет от 60 до 400 МЕ / л, в то время как у человека с синдромом может быть уровень 5000 МЕ / л в покое и может повыситься до 35000. МЕ / л или более при мышечном напряжении. Это может помочь отличить синдром Макардла от дефицита карнитинпальмитоилтрансферазы II (CPT-II), липидного метаболического нарушения, которое препятствует переносу жирных кислот в митохондрии для использования в качестве источника энергии.. Также будут завершены исследования электролитов сыворотки и эндокринные исследования (например, функция щитовидной железы, функция паращитовидных желез и уровни гормона роста). Исследования мочи требуются только при подозрении на рабдомиолиз. Будет определен объем мочи, осадок мочи и уровни миоглобина. Если есть подозрение на рабдомиолиз, будут проверены сывороточный миоглобин, креатинкиназа, лактатдегидрогеназа, электролиты и функция почек.
Небольшие исследования показали, что контролируемые программы упражнений улучшают способность к физической нагрузке на несколько
Пероральное лечение сахарозой (например, спортивный напиток с 75 граммами сахарозы в 660 мл) за 30 минут до тренировки, как было показано, помогает улучшить переносимость упражнений, включая более низкую частоту сердечных сокращений и более низкий воспринимаемый уровень физической нагрузки по сравнению с плацебо.
Этот дефицит был первой обнаруженной метаболической миопатией, когда доктор Макардл описал первый случай за 30-летний период старик, который после упражнений всегда испытывал боль и слабость. Доктор МакАрдл заметил, что судороги этого пациента были электрически бесшумными, а уровень его венозного лактата не увеличивался после ишемической нагрузки. (Ишемическое упражнение состоит в том, что пациент сжимает ручной динамометр с максимальной силой в течение определенного периода времени, обычно минуты, с помощью манжеты для измерения кровяного давления, которую кладут на плечо и устанавливают на 250 мм рт.ст., блокируя приток крови к плечу. Примечательно, что это то же самое явление, которое происходит, когда мышцы отравляются йодацетатом, веществом, которое блокирует распад гликогена на глюкозу и предотвращает образование лактата. Доктор Макардл сделал точный вывод о том, что у пациента было нарушение распада гликогена, которое особенно повлияло на скелетные мышцы. Связанный с этим дефицит фермента был обнаружен в 1959 году WFHM Mommaerts et al.
 | На Викискладе есть материалы, относящиеся к болезни накопления гликогена V типа. |
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
