Пи-стекинг (химия)

редактировать
Привлекательные взаимодействия между ароматическими кольцами Три типичных конформации димера бензола

В химии, пи-стэкинг (также называемый π – π-стэкинг ) относится к привлекательным, нековалентным взаимодействиям между ароматическими кольцами, поскольку они содержат пи-облигации. Эти взаимодействия важны для стэкинга азотистых оснований в молекулах ДНК и РНК, сворачивания белка, синтеза под управлением матрицы, материаловедение и молекулярное распознавание, хотя некоторые исследования показывают, что в некоторых из этих приложений сложение пи может не работать. Несмотря на интенсивный экспериментальный и теоретический интерес, не существует единого описания факторов, которые вносят вклад в пи-стэкинг-взаимодействия.

Содержание
  • 1 Доказательства для наложения пи
  • 2 Геометрические конфигурации
  • 3 Эффекты заместителей
    • 3.1 Электростатическая модель
    • 3.2 Модель прямого взаимодействия
  • 4 Требование ароматичности
  • 5 Области применения
    • 5.1 Добавление фармакологических активных соединений
  • 6 В супрамолекулярной сборке
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Внешние ссылки
Свидетельства для пи-стэкинга

бензол димер является прототипной системой для изучения пи-стэкинга и экспериментально ограничен 8–12 кДж / моль (2–3 ккал / моль) в газовой фазе с разносом 4,96 Å между центрами масс для Т-образный димер. Малая энергия связи затрудняет экспериментальное изучение димера бензола, а сам димер стабилен только при низких температурах и склонен к кластеризации.

Другое свидетельство пи-стэкинга получено из рентгеновской кристаллической структуры определение. Перпендикулярные и смещенные параллельные конфигурации можно наблюдать в кристаллических структурах многих простых ароматических соединений. Сходные параллельные или перпендикулярные геометрические формы смещения наблюдались при обзоре кристаллических структур белков с высоким разрешением в Protein Data Bank. Анализ ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина, гистидина и триптофана показывает, что димеры этих боковых цепей имеют множество возможных стабилизирующих взаимодействий на расстояниях, превышающих средние радиусы Ван-дер-Ваальса.

Геометрические конфигурации

Предпочтительная геометрия димера бензола была смоделирована на высоком теоретическом уровне с помощью вычислений MP2-R12 / A и очень больших базовых наборов aug-cc-PVTZ с поправкой на противовес. Две наиболее устойчивые конформации - это параллельно смещенная и Т-образная форма, которые по существу изоэнергетические. Напротив, сэндвич-конфигурация максимизирует перекрытие пи-системы, что дестабилизирует взаимодействие. Конфигурация сэндвича представляет собой энергетическую седловую точку, что согласуется с относительной редкостью этой конфигурации в рентгеновских кристаллах.

Квадрупольные моменты бензола и гексафторбензола. Полярность инвертируется из-за различий в электроотрицательности водорода и фтора по отношению к углероду.

Относительные энергии связи этих трех геометрических конфигураций димера бензола можно объяснить балансом квадрупольных / квадрупольных и лондонских дисперсионных сил.. Хотя бензол не имеет дипольного момента, он имеет сильный квадрупольный момент. Локальный диполь C – H означает, что атомы в кольце имеют положительный заряд и, соответственно, отрицательный заряд, представляющий электронное облако над и под кольцом. Квадрупольный момент обращен для гексафторбензола из-за электроотрицательности фтора. Димер бензола в конфигурации «сэндвич» стабилизируется силами лондонской дисперсии, но дестабилизируется отталкивающими квадрупольными / квадрупольными взаимодействиями. За счет смещения одного из бензольных колец конфигурация с параллельным смещением уменьшает эти отталкивающие взаимодействия и стабилизируется. Большая поляризуемость ароматических колец приводит к дисперсионным взаимодействиям, что является основным вкладом в эффекты стэкинга. Они играют важную роль во взаимодействии азотистых оснований, например. в DNS. Т-образная конфигурация обладает благоприятными квадрупольными / квадрупольными взаимодействиями, так как положительный квадруполь одного бензольного кольца взаимодействует с отрицательным квадруполем другого. Бензольные кольца в этой конфигурации расположены дальше всего друг от друга, поэтому благоприятные квадрупольные / квадрупольные взаимодействия, очевидно, компенсируют уменьшенные дисперсионные силы.

Эффекты заместителей

Возможность тонкой настройки взаимодействий при наложении пи может быть полезна в многочисленных синтетических усилиях. Одним из примеров может быть увеличение аффинности связывания низкомолекулярного ингибитора с карманом фермента, содержащим ароматические остатки. Влияние гетероатомов и заместителей на взаимодействия pi-стэкинга сложно моделировать и является предметом дискуссий.

Электростатическая модель

Ранняя модель роли заместителей в пи-стэкинг-взаимодействиях была предложена Хантером и Сандерсом. Они использовали простую математическую модель, основанную на сигма- и пи-атомных зарядах, относительной ориентации и взаимодействиях Ван-дер-Ваальса, чтобы качественно определить, что электростатика доминирует в эффектах заместителей. Согласно их модели, электроноакцепторные группы уменьшают отрицательный квадруполь ароматического кольца и тем самым способствуют параллельным смещенным и сэндвич-конформациям. Напротив, электронодонорные группы увеличивают отрицательный квадруполь, что может увеличить силу взаимодействия в Т-образной конфигурации с правильной геометрией. На основе этой модели авторы предложили набор правил, управляющих взаимодействиями стекирования пи, которые преобладали до тех пор, пока не были применены более сложные вычисления.

Экспериментальное подтверждение модели Хантера-Сандерса было предоставлено Siegel et al. с использованием ряда замещенных син- и анти-1,8-ди-о-толилнафталинов. В этих соединениях арильные группы «сталкиваются» в многослойной геометрии из-за стерического скопления, и барьер для эпимеризации измеряли с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Авторы сообщили, что арильные кольца с электроноакцепторными заместителями имеют более высокие барьеры для вращения. Интерпретация этого результата заключалась в том, что эти группы уменьшали электронную плотность ароматических колец, обеспечивая более благоприятные взаимодействия стэкинга сэндвич-пи и, таким образом, более высокий барьер. Другими словами, электроноакцепторные группы привели к «менее неблагоприятным» электростатическим взаимодействиям в основном состоянии.

Двойной мутантный цикл, используемый Hunter et al. для исследования Т-образных π-стэкинг-взаимодействий

Hunter et al. применил более изощренный химический цикл двойных мутантов с водородной «застежкой-молнией» к вопросу об эффектах заместителей в пи-стэкинг-взаимодействиях. Этот метод был использован для изучения множества нековалентных взаимодействий. Единичная мутация, в данном случае изменение заместителя в ароматическом кольце, приводит к вторичным эффектам, таким как изменение прочности водородной связи. Двойная мутация позволяет количественно оценить эти вторичные взаимодействия, так что даже слабое интересующее взаимодействие может быть исключено из массива. Их результаты показывают, что большее количество электроноакцепторных заместителей имеет меньше отталкивающих пи-стэкинг-взаимодействий. Соответственно, эта тенденция в точности инвертировалась для взаимодействий с пентафторфенилбензолом, который имеет квадрупольный момент, равный по величине, но противоположный по знаку, как у бензола. Полученные данные являются прямым доказательством модели Хантера – Сандерса. Однако взаимодействия стэкинга, измеренные с использованием метода двойных мутантов, были на удивление малыми, и авторы отмечают, что значения не могут быть перенесены на другие системы.

В последующем исследовании Hunter et al. подтверждено в первом приближении, что энергии взаимодействия взаимодействующих ароматических колец в двойном мутантном цикле определяются электростатическими эффектами. Однако авторы отмечают, что прямые взаимодействия с кольцевыми заместителями, обсуждаемые ниже, также вносят важный вклад. В самом деле, взаимодействие этих двух факторов может приводить к сложному зависящему от заместителя и геометрии поведению взаимодействий стэкинга пи.

Модель прямого взаимодействия

Модель Хантера – Сандерса подвергалась критике со стороны многочисленных исследовательских групп, предлагающих противоречивые экспериментальные и вычислительные доказательства взаимодействий стекирования пи, которые не управляются в основном электростатическими эффектами.

Наиболее четкие экспериментальные доказательства против электростатических эффектов заместителей были представлены Рашкин и Уотерс. Они использовали мета- и пара-замещенные N-бензил-2- (2-фторфенил) -пиридиний бромиды, которые укладываются в параллельно смещенную конформацию, в качестве модельной системы для взаимодействий при укладке пи. В их системе метиленовый линкер запрещает благоприятные Т-образные взаимодействия. Как и в предыдущих моделях, относительная сила пи-стэкинг-взаимодействий была измерена с помощью ЯМР как скорость вращения вокруг биарильной связи, так как пи-стэкинг-взаимодействия нарушаются в переходном состоянии. Пара-замещенные кольца имели небольшие барьеры вращения, которые увеличивались с увеличением количества электроноакцепторных групп, что согласуется с предыдущими открытиями. Однако у мета-замещенных колец были гораздо большие барьеры вращения, несмотря на то, что они имели почти одинаковую плотность электронов в ароматическом кольце. Авторы объясняют это несоответствие прямым взаимодействием края атомов водорода одного кольца с электроотрицательными заместителями другого кольца. Это утверждение подтверждается данными о химическом сдвиге рассматриваемого протона.

Большая часть детального анализа относительного вклада факторов в суммирование числа пи подтверждена расчетами. Шерилл и Синнокрот сообщили об удивительном открытии, используя теорию высокого уровня, что все замещенные димеры бензола имеют более благоприятные связывающие взаимодействия, чем димеры бензола в конфигурации сэндвича. Более поздние вычислительные работы группы Шерилла показали, что эффекты заместителей для сэндвич-конфигурации являются аддитивными, что указывает на сильное влияние дисперсионных сил и прямых взаимодействий между заместителями. Было отмечено, что взаимодействия между замещенными бензолами в Т-образной конфигурации были более сложными. Наконец, Шерилл и Синнокрот утверждают в своей обзорной статье, что любое подобие тенденции, основанной на отдаче или извлечении электронов заместителями, можно объяснить с помощью терминов обмен-отталкивание и дисперсии.

Вычислительная модель прямых взаимодействий заместителей в пи-стэкинге, разработанная Хоуком и Уилером.

Хоук и Уиллер также предоставляют убедительные вычислительные доказательства важности прямого взаимодействия в стеке пи. В своем анализе замещенных димеров бензола в конформации сэндвича они смогли резюмировать свои выводы, используя чрезвычайно простую модель, в которой замещенный бензол, Ph – X, был заменен на H – X. Примечательно, что эта грубая модель привела к той же тенденции относительных энергий взаимодействия и сильно коррелировала со значениями, рассчитанными для Ph – X. Это открытие предполагает, что эффекты заместителя в димере бензола обусловлены прямым взаимодействием заместителя с ароматическим кольцом и что пи-система замещенного бензола не участвует. Этот последний пункт подробно рассматривается ниже.

Таким образом, может показаться, что относительные вклады электростатики, дисперсии и прямых взаимодействий в эффекты заместителей, наблюдаемые во взаимодействиях пи-стэкинга, сильно зависят от геометрии и дизайна эксперимента. Отсутствие консенсуса по этому вопросу может просто отражать сложность проблемы.

Требование ароматичности

Традиционное понимание pi-стэкинга включает квадрупольные взаимодействия между делокализованными электронами на p-орбиталях. Другими словами, для этого взаимодействия должна требоваться ароматичность. Тем не менее, несколько групп предоставили противоположные доказательства, ставя под сомнение, является ли стекание пи уникальным явлением или оно распространяется на другие нейтральные молекулы с закрытой оболочкой.

В эксперименте, не отличающемся от других, упомянутых выше, Паливал и соавторы сконструировали молекулярные торсионные весы из арилового эфира с двумя конформационными состояниями. Сложенное состояние имело четко определенное пи-стэкинг-взаимодействие с Т-образной геометрией, тогда как развернутое состояние не имело арил-арильных взаимодействий. Химические сдвиги ЯМР двух конформаций были различными и могли использоваться для определения соотношения двух состояний, которое интерпретировалось как мера внутримолекулярных сил. Авторы сообщают, что предпочтение складчатого состояния характерно не только для ариловых эфиров. Например, сложный циклогексиловый эфир более благоприятен складчатому состоянию, чем сложный фениловый эфир, а трет-бутиловый эфир более предпочтителен складчатому состоянию, чем любой ариловый сложный эфир. Это говорит о том, что ароматичность не является строгим требованием для благоприятного взаимодействия с ароматическим кольцом.

Другие доказательства результатов неароматических пи-стековых взаимодействий включают критические исследования в области теоретической химии, объясняющие основные механизмы эмпирических наблюдений. Гримм сообщил, что энергии взаимодействия более мелких димеров, состоящих из одного или двух колец, очень похожи как для ароматических, так и для насыщенных соединений. Это открытие имеет особое отношение к биологии и предполагает, что вклад пи-систем в такие явления, как штабелирование азотистых оснований, может быть переоценен. Однако было показано, что повышенное стабилизирующее взаимодействие наблюдается для больших ароматических димеров. Как отмечалось ранее, эта энергия взаимодействия сильно зависит от геометрии. Действительно, большие ароматические димеры стабилизируются относительно их насыщенных аналогов только в геометрии сэндвича, в то время как их энергии аналогичны при Т-образном взаимодействии.

а) Замещенные нафталины и б) Гомодесмотическое рассечение бензола, использованное Блумом и Уилером для количественной оценки эффектов делокализации на укладку пи.

Блум и Уиллер использовали более прямой подход к моделированию роли ароматичности. Авторы сравнили взаимодействия между бензолом и 2-метилнафталином, или его неароматическим изомером, 2-метилен-2,3-дигидронафталином. Последнее соединение обеспечивает средства сохранения количества p-электронов, однако, устраняя эффекты делокализации. Удивительно, но энергии взаимодействия с бензолом выше для неароматического соединения, что позволяет предположить, что локализация пи-связи благоприятна для пи-стэкинг-взаимодействий. Авторы также рассмотрели гомодесмотическое разделение бензола на этилен и 1,3-бутадиен и сравнили эти взаимодействия в бутерброде с бензолом. Их расчет показывает, что энергия взаимодействия между бензолом и гомодесмотическим бензолом выше, чем у димера бензола как в сэндвич-конформациях, так и в параллельных смещенных конформациях, что еще раз подчеркивает благоприятность локализованных взаимодействий с пи-связями. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что ароматичность не требуется для взаимодействий стекинга пи в этой модели.

Даже в свете этих свидетельств Гримм заключает, что наложение числа пи действительно существует. Однако он предупреждает, что меньшие кольца, особенно в Т-образных конформациях, не ведут себя существенно иначе, чем их насыщенные аналоги, и что этот термин следует указывать для более крупных колец в сложенных конформациях, которые, по-видимому, проявляют кооперативный эффект пи-электронов.

Приложения
A фуллерен, связанный в buckycatcher посредством взаимодействия ароматического стэкинга.

Яркая демонстрация стэкинга содержится в buckycatcher . Этот молекулярный пинцет основан на двух вогнутых бакибабалах, которые идеально подходят для одной выпуклой молекулы фуллерена. Комплексообразование происходит просто за счет испарения раствора толуола, содержащего оба соединения. В растворе измеряют константу ассоциации 8600 M на основании изменений в ЯМР химических сдвигах.

Такрин, связанный с ацетилхолинэстеразой (PDB 1ACJ). Предлагается стэкинг-взаимодействие между такрином (синий) и Trp84 (красный).

Стэкинг-пи превалирует в кристаллических структурах белков, а также способствует взаимодействию между небольшими молекулами и белками. В результате взаимодействия пи-пи и катион-пи являются важными факторами в рациональном дизайне лекарств. Одним из примеров является одобренный FDA ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) такрин, который используется для лечения болезни Альцгеймера. Предполагается, что такрин имеет пи-стэкинг-взаимодействие с индольным кольцом Trp84, и это взаимодействие было использовано при рациональной разработке новых ингибиторов AChE.

Добавление фармакологических активных соединений

Аналог кокаина 21b, an антагонист

Несколько вариантов пи-координированных фенилов даже были протестированы с использованием переходных металлов для объединения η-фенилтропанов, с использованием циклопентадиенила и трикарбонила вместо бензола. Что в случае трикарбонила удваивает сродство соединения к предполагаемому сайту лиганда (предполагается, что из-за результирующих электростатических влияний, более благоприятных для мишени).

В супрамолекулярной сборке
Рисунок 2. Синтез Стоддарта [2 ] катенан...

π-системы являются важными строительными блоками в супрамолекулярной сборке из-за их универсального нековалентного взаимодействия с различными функциональными группами. Ярким примером применения π – π взаимодействий в супрамолекулярной сборке является синтез катенана. Основная задача синтеза катенана - это контролируемая блокировка молекул. Стоддарт и его сотрудники разработали серию систем, использующих сильные π – π-взаимодействия между богатыми электронами производными бензола и бедными электронами пиридиниевыми кольцами. [2] Катанен был синтезирован взаимодействием бис (пиридиния) (A ), биспарафенилена-34-краун-10 (B ) и 1,4-бис (бромметил) бензола ( C ) (рис.2). Взаимодействие π – π между A и B направляет образование взаимосвязанного интермедиата-матрицы, который далее циклизуется реакцией замещения соединением C с образованием [2 ] катенане продукт.

См. Также
Литература
Внешние ссылки
Последняя правка сделана 2021-06-02 04:46:45
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте