Калиотоксин

Калиотоксин (KTX) ингибирует поток калия через Kv1.3 потенциал-зависимый калиевый канал и активируемый кальцием калиевые каналы, физически блокируя вход в канал и вызывая конформационное изменение в фильтре селективности K- канала.

• 1 Источники
• 2 Химия
• 3 Цель
• 4 Способ действия
• 5 Ссылки

KTX - это нейротоксин происходит от скорпиона Androctonus mauretanicus mauretanicus, который встречается на Ближнем Востоке и Северной Африке. (Crest M et al.)

Калиотоксин представляет собой полипептидную цепь массой 4 кДа, содержащую 38 аминокислот. Формула: C 171 H 283 N55O49S8. Последовательность имеет большую гомологию с ибериотоксином из Buthus tumulus, харибдотоксином из Leiurus quinquestriatus и ноксиустоксином из Centruroides noxius. Важным сайтом токсина является боковая цепь K27 (лизин в месте 27 последовательности белка), которая входит в поры и выступает в фильтр селективности канала. (Lange A et al., Korukottu J et al.)

KTX связывается с Kv1.3 потенциалзависимым калиевым каналом и кальцием-активированным калием каналы (каналы BK ). (Lange A et al., Crest M. et al., Zachariae U et al., Aiyar J et al.) Эти каналы контролируют несколько регулирующих процессов, включая высвобождение нейротрансмиттера, частоту сердечных сокращений, инсулин. секреция, гладкая мускулатура сокращение. (Wickenden A et al.) Каналы Kv1.3 также играют решающую роль в регулировании функции эффекторных Т-клеток памяти, субпопуляции, участвующей во многих аутоиммунных нарушениях, и блокирование каналов Kv1.3 калиотоксином облегчает течение болезни на моделях крыс с множественными заболеваниями. склероз и резорбция кости из-за пародонтита. (Beeton C et al., Valverde P et al., Cahalan and Chandy)

Токсин связывается с внешним вестибюлем канала и с критическим остатком лизина (K27), выступает в пору и закупоривает ее (Aiyar J et al., 1995, 1996). Положительно заряженная аминогруппа цепи K27 вписывается в фильтр селективности рядом с цепью G77 (Глицин ) канала, вызывая конформационное изменение фильтра селективности каналов (Aiyar J et al., 1996). Таким образом, гидрофобные группы боковой цепи K27 заменяют молекулы воды во входной области поры. Таким образом, поры блокируются прямой заглушкой в ​​поровую область канала, что вызывает конформационные изменения в фильтре селективности. Определив структуру раствора калиотоксина и родственных токсинов, а также используя дополнительный мутагенез и электростатическую податливость, можно было определить архитектуру сайта связывания токсина во внешнем вестибюле канала Kv1.3 (Aiyar J et al., 1995, 1996). Этот вестибюль имеет ширину 28-32 A по внешнему краю, 28-34 A у основания и -4-8 A в глубину; ширина поры составляет 9–14 ° А у ее внешнего входа и сужается до ширины 4–5 А на глубине –5–7 А от вестибюля (Aiyar J et al., 1995, 1996). Эти размеры очень похожи на размеры внешнего преддверия бактериального канала KcsA, который был определен с помощью рентгеновской кристаллографии (Doyle et al., MacKinnon et al., Lange A et al., Catterall WA et al. др.)

1. Корукотту Дж. И др., Определение трехмерной структуры калиотоксина с высоким разрешением методом твердотельной ЯМР-спектроскопии. PLoS ONE. 4 июня 2008 г.; 3 (6): e2359

2. Zachariae U et al., Молекулярный механизм вызванных токсином конформационных изменений в калиевом канале: связь с инактивацией C-типа. Структура. 2008 Май; 16 (5): 747-54

3. Catterall WA et al., Управляемые напряжением ионные каналы и токсины-модификаторы пропускания. Токсикон. 2007 февраль; 49 (2): 124-41

4. Lange A et al., Токсин-индуцированные конформационные изменения в калиевом канале, выявленные методом твердотельного ЯМР. Природа. 2006 г., 13 апреля; 440 (7086): 959-62

5. Kunqian Y et al., Компьютерное моделирование взаимодействий токсинов скорпиона с потенциалзависимым каналом ионов калия. Biophys J. 2004 Jun; 86 (6): 3542-55

6. Wickenden A et al., K (+) каналы в качестве терапевтических мишеней для лекарственных средств. Pharmacol Ther. 2002 апрель-май; 94 (1-2): 157-82.

7. Crest M. et al., Kaliotoxin, новый пептидильный ингибитор нейронального BK-типа Ca (2 +) - активируемых K + каналов, характерных для яда Androctonus mauretanicus mauretanicus. J. Biol Chem. 1992 25 января; 267 (3): 1640-7

8. Айяр Дж. И др., Топология поровой области К + канала, выявленная с помощью ЯМР-полученных структур токсинов скорпиона. [Neuron 1995 15: 1169-1181]

9. Айяр Дж. И др., Сигнатурная последовательность потенциалзависимых калиевых каналов проецируется во внешний вестибюль [J Biol Chem. 1996 Dec 6; 271 (49): 31013-6]

10. Beeton C et al., Избирательное блокирование потенциал-управляемых K + каналов улучшает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и подавляет активацию Т-клеток. [J Immunol. 2001, 15 января; 166 (2): 936-44]

11. Valverde P et al., Избирательная блокада потенциалзависимых калиевых каналов снижает воспалительную резорбцию кости при экспериментальном заболевании пародонта. [J Bone Miner Res. 2004 Янв; 19 (1): 155-64.]

12. Cahalan MD и Chandy KG. Функциональная сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах. [Immunol Rev. 2009 сентябрь; 231 (1): 59-87.]

13. Дойл Д.А. и др., Структура калиевого канала: молекулярные основы K + проводимости и селективности. [Наука. 1998 апр 3; 280 (5360): 69-77]

14. Маккиннон Р. и др., Структурная консервация в прокариотических и эукариотических калиевых каналах. [Наука. 3 апреля 1998 г.; 280 (5360): 106-9]