Войти
| KCNMA1 | |
|---|---|
 Доменная структура BK-каналов | |
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMA1 |
| Alt. символы | SLO |
| ген NCBI | 3778 |
| HGNC | 6284 |
| OMIM | 600150 |
| RefSeq | NM_002247 |
| UniProt | Q12791 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 10 q22 |
| KCNMB1 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMB1 |
| Ген NCBI | 3779 |
| HGNC | 6285 |
| OMIM | 603951 |
| RefSeq | NM_004137 |
| UniProt | Q16558 |
| Другие данные | |
| Locus | Chr. 5 q34 |
| KCNMB2 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMB2 |
| Ген NCBI | 10242 |
| HGNC | 6286 |
| OMIM | 605214 |
| RefSeq | NM_181361 |
| UniProt | Q9Y691 |
| Другие данные | |
| Locus | Chr. 3 q26.32 |
Структура канала BK | KCNMB3 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMB3 |
| Доп. символы | KCNMB2, KCNMBL |
| Ген NCBI | 27094 |
| HGNC | 6287 |
| OMIM | 605222 |
| RefSeq | NM_171828 |
| UniProt | Q9NPA1 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 3 q26.3-q27 |
| KCNMB3L | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMB3L |
| Альт. символы | KCNMB2L, KCNMBLP |
| Ген NCBI | 27093 |
| HGNC | 6288 |
| RefSeq | NG_002679 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr. 22 q11.1 |
| KCNMB4 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | KCNMB4 |
| Ген NCBI | 27345 |
| HGNC | 6289 |
| OMIM | 605223 |
| RefSeq | NM_014505 |
| UniProt | Q86W47 |
| Другие данные | |
| Locus | Chr. 12 q15 |
| Альфа-субъединица BK калиевого канала, активированная кальцием | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | BK_channel_a | ||||||||
| Pfam | PF03493 | ||||||||
| InterPro | IPR003929 | ||||||||
| |||||||||
BK каналы (большой калий), это кальциевые калиевые каналы с большой проводимостью, также известные как Maxi-K, slo1 или Kca1.1 . Каналы BK представляют собой управляемые напряжением калиевые каналы, которые проводят большие количества ионов калия (K) через клеточную мембрану, отсюда и их название - большой калий. Эти каналы могут быть активированы (открыты) либо электрическими средствами, либо увеличением концентрации Ca в ячейке. Каналы BK помогают регулировать физиологические процессы, такие как циркадные поведенческие ритмы и возбудимость нейронов. Каналы ВК также участвуют во многих процессах в организме, так как это повсеместный канал. Они имеют тетрамерную структуру, которая состоит из трансмембранного домена, домена, чувствительного к напряжению, домена калиевого канала и цитоплазматического С-концевого домена, с множеством рентгеновских структур. для справки. Их функция - реполяризовать мембранный потенциал, позволяя калию вытекать наружу в ответ на деполяризацию или повышение уровня кальция.
Конструктивно каналы BK гомологичны напряжению - и лиганд-закрытым калиевым каналам, имеющим напряжение сенсор и пора в качестве трансмембранного домена и цитозольного домена для связывания внутриклеточного кальция и магния. Каждый мономер формирующей канал альфа-субъединицы является продуктом гена KCNMA1 (также известного как Slo1). Субъединица Slo1 имеет три основных структурных домена, каждый из которых выполняет свою функцию: домен измерения напряжения (VSD) воспринимает мембранный потенциал через мембрану, цитозольный домен (определяет концентрацию кальция, Ca² ⁺ ионов), и домен поровых ворот (PGD), который открывается и закрывается для регулирования проникновения калия. Ворота активации находятся в PGD, который расположен либо на цитозольной стороне S6, либо на фильтре селективности (селективность - это предпочтение канала для проведения определенного иона). Домен, чувствительный к напряжению, и домен, закрытый порами, вместе называются проникающими через мембрану доменами и образованы трансмембранными сегментами S1-S4 и S5-S6 соответственно. Внутри спирали S4 содержится ряд положительно заряженных остатков, которые служат в качестве первичного датчика напряжения..
Каналы BK очень похожи на каналы K⁺, управляемые напряжением, однако в каналах BK только один положительно заряженный остаток (Arg213) является участвует в измерении напряжения через мембрану. Также уникальным для каналов BK является дополнительный сегмент S0, этот сегмент требуется для модуляции β-субъединицы . и чувствительность к напряжению.
Цитозольный домен состоит из двух доменов RCK (регулятор проводимости калия), RCK1 и RCK2. Эти домены содержат два высокоаффинных сайта связывания Ca²⁺ : один в домене RCK1, а другой в области, называемой чашей Ca²⁺, которая состоит из серии аспарагиновой кислоты (Asp) остатки, расположенные в домене RCK2. Сайт связывания Mg²⁺ расположен между VSD и цитозольным доменом, который образован: остатками Asp в петле S0-S1, остатками аспарагина, на цитозольном конце S2 и глутамином остатков в RCK1. При формировании сайта связывания Mg²⁺ два остатка происходят от RCK1 одной субъединицы Slo1, а два других остатка происходят от VSD соседней субъединицы. Для того, чтобы эти остатки координировали ион Mg²⁺, VSD и цитозольный домен из соседних субъединиц должны находиться в непосредственной близости. Модуляторные бета-субъединицы (кодируемые KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3 или KCNMB4 ) могут связываться с тетрамерным каналом. Существует четыре типа субъединиц β (β1-4), каждый из которых имеет разные паттерны экспрессии, которые изменяют стробирующие свойства BK-канала. Субъединица β1 в первую очередь отвечает за экспрессию гладкомышечных клеток, субъединицы β2 и β3 экспрессируются нейронами, а β4 экспрессируется в головном мозге. VSD связывается с PGD посредством трех основных взаимодействий:
BK-каналы связаны и модулируются широким спектром внутри- и внеклеточных факторов, таких как вспомогательные субъединицы (β, γ), Slobs (slobs-связывающий белок), фосфорилирование, напряжение мембраны, химические лиганды (Ca²⁺, Mg²⁺), PKC, α-субъединицы BK собираются 1: 1 с четырьмя различными вспомогательными типы β-субъединиц (β1, β2, β3 или β4).
Было обнаружено, что перемещение и экспрессия BK-каналов в плазматической мембране регулируется отдельными мотивами сплайсинга, расположенными внутри внутриклеточные С-концевые домены RCK. В частности, вариант сплайсинга , который исключил эти мотивы, предотвращал экспрессию BK-каналов на клеточной поверхности и предполагает, что такой механизм влияет на физиологию и патофизиологию.
BK-каналов в сосудистая система модулируется веществами, вырабатываемыми естественным образом в организме, такими как ангиотензин II (Ang II), высокий уровень глюкозы или арахидоновая кислота (AA), который при диабете модулируется окислительным стрессом (ROS).
Более слабая чувствительность к напряжению позволяет BK-каналам функционировать в широком диапазоне мембранных потенциалов. Это гарантирует, что канал может правильно выполнять свою физиологическую функцию.
Ингибирование активности BK-канала посредством фосфорилирования S695 протеинкиназой C (PKC) зависит от фосфорилирование S1151 на С-конце альфа-субъединицы канала. Только одно из этих фосфорилирований в тетрамерной структуре должно произойти, чтобы ингибирование было успешным. Протеинфосфатаза 1 противодействует фосфорилированию S695. PKC снижает вероятность открытия канала за счет сокращения времени открытия канала и продления закрытого состояния канала. PKC не влияет на одноканальную проводимость, зависимость от напряжения или кальциевую чувствительность BK-каналов.
BK-каналы синергетически активируется посредством связывания ионов кальция и магния, но также может активироваться посредством зависимости от напряжения. Ca²⁺ - зависимая активация происходит, когда внутриклеточный Ca²⁺ связывается с двумя высокоаффинными сайтами связывания : один расположен на C-конце домена RCK2 (чаша Ca²⁺), а другой находится в домене RCK1. Сайт связывания в домене RCK1 имеет несколько более низкое сродство к кальцию, чем чаша Ca², но отвечает за большую часть чувствительности к Ca²⁺. Напряжение и кальций активируют каналы BK, используя два параллельных механизма: датчики напряжения и сайты связывания Ca² Ca независимо связаны с активационным затвором, за исключением слабого взаимодействия между двумя механизмами. Чаша из Ca² ускоряет кинетику активации при низких концентрациях Ca²⁺, в то время как сайт RCK1 влияет как на кинетику активации, так и дезактивацию. Одна модель механизма была первоначально предложена Monod, Wyman и Changeux, известная как модель MWC. Модель MWC для каналов BK объясняет, что конформационное изменение ворот активации при открытии канала сопровождается конформационным изменением сайта связывания Ca²⁺, что увеличивает сродство Ca²⁺
Магний-зависимая активация BK-каналов активируется через сайт связывания с металлом с низким сродством, который не зависит от Ca²-зависимой активации. Датчик Mg²⁺ активирует каналы BK, сдвигая напряжение активации в более отрицательный диапазон. Mg²⁺ активирует канал только тогда, когда домен датчика напряжения остается в активированном состоянии. Домен цитозольного хвоста (CTD) представляет собой химический сенсор, который имеет несколько сайтов связывания для разных лигандов. CTD активирует канал BK при связывании с внутриклеточным Mg²⁺, чтобы обеспечить взаимодействие с доменом датчика напряжения (VSD). Магний преимущественно координируется шестью атомами кислорода из боковых цепей кислородсодержащих остатков, карбонильными группами основной цепи белков или молекулами воды. D99 на С-конце петли S0-S1 и N172 в петле S2-S3 содержат атомы кислорода боковой цепи в домене датчика напряжения, которые необходимы для связывания Mg²⁺. Подобно модели Ca²-зависимой активации, Mg²-зависимая активация также может быть описана с помощью модели стробирования аллостерической MCW. В то время как кальций активирует канал в значительной степени независимо от датчика напряжения, магний активирует канал за каналом за счет электростатического взаимодействия с датчиком напряжения. Это также известно как модель подталкивания, в которой магний активирует канал, толкая датчик напряжения посредством электростатических взаимодействий, и включает взаимодействия между боковыми цепями в различных структурных доменах. Энергия, обеспечиваемая напряжением, связыванием Ca²⁺ и Mg²⁺, будет распространяться к воротам активации каналов BK, чтобы инициировать ионную проводимость через поры.
BK помогают регулировать как активацию нейронов, так и высвобождение нейромедиатора. Эта модуляция синаптической передачи и электрического разряда на клеточном уровне обусловлена экспрессией BK-канала в сочетании с другими калиево-кальциевыми каналами. Открытие этих каналов вызывает стремление к потенциалу равновесия калия и, таким образом, играет роль в ускорении реполяризации потенциалов действия. Это эффективно позволит более быструю стимуляцию. Также играет роль в формировании общей реполяризации клеток и, таким образом, после гиперполяризации (AHP) потенциалов действия. Роль, которую BK-каналы играют в быстрой фазе AHP, широко изучалась в гиппокампе. Он также может играть роль в подавлении высвобождения нейротрансмиттеров. В клетках Пуркинье в мозжечке имеется много BK-каналов, что подчеркивает их роль в моторной координации и функции. Кроме того, BK-каналы играют роль в модуляции активности дендритов, а также астроцитов и микроглии. Они играют роль не только в ЦНС (центральная нервная система ), но также в сокращениях гладких мышц, секреции эндокринных клеток и пролиферации клеток.. Различные субъединицы γ во время раннего развития мозга участвуют в возбудимости нейронов, а в невозбудимых клетках они часто являются движущей силой кальция. Следовательно, эти субъединицы могут быть мишенями для терапевтического лечения в качестве активаторов BK-каналов. Существуют дополнительные доказательства того, что ингибирование каналов BK могло бы предотвратить отток калия и, таким образом, снизить использование АТФ, что, в сущности, обеспечивает выживание нейронов в условиях низкого содержания кислорода. BK-каналы также могут действовать как нейрональные протекторы, например, ограничивая проникновение кальция в клетки посредством окисления метионина.
BK-каналы также играют роль в слухе. Это было обнаружено, когда-субъединица BK была нокаутирована у мышей и наблюдалась прогрессирующая потеря волосковых клеток улитки и, таким образом, потеря слуха. Каналы BK участвуют не только в слухе, но и в циркадных ритмах. Slo-связывающие белки (Slobs) могут модулировать BK-каналы в зависимости от циркадных ритмов в нейронах. Каналы BK экспрессируются в супрахиазматическом ядре (SCN), которое, как известно, влияет на патофизиологию сна. Средства, открывающие каналы ВК, также могут оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему. При низкой концентрации кальция ВК-каналы в большей степени влияют на тонус сосудов. Кроме того, сигнальная система каналов ВК в сердечно-сосудистой системе влияет на функционирование коронарного кровотока. Одна из функций β-субъединицы в головном мозге включает ингибирование каналов ВК, что позволяет замедлить свойства каналов, а также помогает предотвратить приступы в височной доле.
Мутации каналов BK, приводящие к более низкому уровню экспрессии мРНК, чаще встречаются у людей с умственными недостатками (из-за гипофункции), шизофреников. или аутист. Более того, повышенная реполяризация, вызванная мутациями канала BK, может привести к зависимости алкогольной инициации дискинезий, эпилепсии или пароксизмальных двигательных расстройств. Каналы BK важны не только во многих клеточных процессах у взрослых, но и для правильного питания развивающегося плода. Таким образом, эстроген может вызывать увеличение плотности каналов ВК в матке. Однако повышенная экспрессия каналов BK была обнаружена в опухолевых клетках, и это может повлиять на будущую терапию рака, что более подробно обсуждается в разделе фармакологии. BK-каналы распространены по всему телу и, таким образом, оказывают большое и обширное влияние на организм в целом и на более клеточном уровне, как уже обсуждалось.
При дефиците каналов BK возникает несколько проблем. Последствия неисправности канала ВК могут повлиять на функционирование человека разными способами, некоторые из которых опасны для жизни, чем другие. Каналы BK могут активироваться экзогенными загрязнителями и эндогенными газотрансмиттерами оксидом углерода, оксидом азота и сероводородом. Мутации в белках, участвующих в BK-каналах, или генах, кодирующих BK-каналы, участвуют во многих заболеваниях. Нарушение функции BK-каналов может распространяться при многих заболеваниях, таких как: эпилепсия, рак, диабет, астма и гипертония.. В частности, дефект β1 может повышать кровяное давление и задержку гидросалина в почке. Обнаружено, что мутации потери функции и усиления функции вызывают такие расстройства, как эпилепсия и хроническая боль. Более того, увеличение активации BK-каналов за счет мутантов с повышением функции и амплификации связано с эпилепсией и раком. Более того, BK-каналы играют роль как в опухолях, так и в раковых заболеваниях. При некоторых формах рака можно обнаружить gBK, вариантный ионный канал, называемый BK-каналом глиомы. Известно, что каналы BK каким-то образом влияют на деление клеток во время репликации, что, когда не регулируется, может привести к раку и опухолям. Более того, изучаемый аспект включает миграцию раковых клеток и роль, в которой каналы BK могут способствовать этой миграции, хотя многое еще неизвестно. Другая причина важности понимания BK-канала связана с его ролью в операции по трансплантации органов. Это происходит из-за активации каналов ВК, влияющих на реполяризацию мембранного потенциала покоя. Таким образом, понимание имеет решающее значение для безопасности эффективной трансплантации.
BK-каналы могут использоваться в качестве фармакологических мишеней для лечения нескольких заболеваний, включая инсульт и гиперактивный мочевой пузырь. Были попытки разработать синтетические молекулы, нацеленные на каналы BK, однако до сих пор их усилия оказались в значительной степени неэффективными. Например, BMS-204352, молекула, разработанная Bristol-Myers Squibb, не улучшила клинический результат у пациентов с инсультом по сравнению с плацебо. Однако был достигнут некоторый успех от агониста к каналам BKCa, BMS-204352, в лечении дефицита, наблюдаемого у Fmr1 мышей с нокаутом, модели Синдром ломкой Х-хромосомы. Каналы ВК также действуют как блокатор при ишемии и являются предметом внимания при изучении его использования в качестве терапии инсульта.
Существует множество применений терапевтических стратегий с участием БК каналов. Было проведено исследование, показывающее, что блокада BK-каналов приводит к увеличению высвобождения нейротрансмиттеров, что эффективно указывает на будущие терапевтические возможности в улучшении познания, улучшении памяти и облегчении депрессии. Поведенческая реакция на алкоголь также модулируется BK-каналами, поэтому дальнейшее понимание этой взаимосвязи может помочь в лечении пациентов, которые алкоголики. Окислительный стресс на BK-каналах может привести к негативным последствиям снижения артериального давления за счет расслабления сердечно-сосудистой системы как на старение, так и на болезни. Таким образом, сигнальная система может участвовать в лечении гипертензии и атеросклероза посредством нацеливания на субъединицу для предотвращения этих пагубных эффектов. Кроме того, известная роль, которую BK-каналы могут играть при раке и опухолях, ограничена. Таким образом, в настоящее время не так много знаний о конкретных аспектах BK-каналов, которые могут влиять на опухоли и рак. Дальнейшие исследования имеют решающее значение, так как они могут привести к огромному развитию методов лечения больных раком и опухолями. Известно, что эпилепсия возникает из-за сверхвозбудимости нейронов, причем BK-каналы имеют большое влияние на контроль сверхвозбудимости. Следовательно, понимание может повлиять на лечение эпилепсии. В целом, каналы ВК являются мишенью для будущих фармакологических агентов, которые могут быть использованы для благотворного лечения болезней.
