Fab-фрагмент тремелимумаба (синий), связывающий CTLA-4 (зеленый). Из PDB запись 5GGV. | |
Моноклональное антитело | |
---|---|
Тип | Целое антитело |
Источник | Человек |
Цель | CTLA-4 |
Клинические данные | |
Код ATC |
|
Идентификаторы | |
Номер CAS | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider |
|
UNII | |
Химические и физические данные | |
Формула | C6500 H 9974 N 1726 O 2026 S52 |
Молярная масса | 146382,47 г · моль |
(что это?) |
Тремелимумаб (ранее тицилимумаб, CP-675,206 ) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело против CTLA-4. Это блокатор иммунных контрольных точек. Ранее он разрабатывалась Pfizer, а теперь расследуется MedImmune, дочерней компанией AstraZeneca. Он проходил испытания на людях для лечения различных видов рака, но ни один из них не получил одобрения.
Тремелимумаб направлен на стимуляцию атаки иммунной системы на опухоли. Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) могут распознавать и разрушать раковые клетки. Однако существует также тормозящий механизм (иммунная контрольная точка ), который прерывает это разрушение. Тремелимумаб отключает этот механизм ингибирования и позволяет CTL продолжать разрушать раковые клетки. Это блокада иммунных контрольных точек.
Тремелимумаб связывается с белком CTLA-4, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов и подавляет уничтожение раковых клеток. Тремелимумаб блокирует связывание лигандов антигенпрезентирующих клеток B7.1 и B7.2 с CTLA-4, что приводит к ингибированию B7-CTLA-4 -опосредованное подавление активации Т-клеток ; впоследствии, B7.1 или B7.2 могут взаимодействовать с другим белком рецептора Т-клеточной поверхности, CD28, что приводит к B7-CD28-опосредованной активации Т-клеток, не встреченной опосредованным B7-CTLA-4 ингибированием.
В отличие от ипилимумаба (другое полностью человеческое анти-CTLA-4 моноклональное антитело), которое является изотипом IgG 1, тремелимумаб представляет собой IgG2 изотип.
Фаза 1 и 2 клинические исследования при метастатической меланоме показали некоторые ответы. Однако, основываясь на предварительном предварительном анализе данных фазы III, Pfizer признал тремелимумаб неэффективным и прекратил испытание в апреле 2008 года.
Однако в течение года кривые выживаемости показали разделение лечебная и контрольная группы. Стандартные критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) могут недооценивать достоинства иммунотерапии. В последующих исследованиях иммунотерапии (например, ипилимумаб ) вместо этого использовались критерии иммунного ответа (irRC).
Хотя в апреле 2015 года тремелимумаб был обозначен как орфанный препарат при мезотелиоме, тремелимумаб не улучшил продолжительность жизни в исследовании фазы IIb DETERMINE., который оценил препарат как средство второй или третьей линии лечения неоперабельной злокачественной мезотелиомы.
В исследовании III фазы компания AstraZeneca объединила тремелимумаб с PD-L1 ингибитор, дурвалумаб, для лечения первой линии немелкоклеточного рака легкого. Испытание проводилось в 17 странах, и в июле 2017 года компания AstraZeneca объявила, что ей не удалось достичь своей основной конечной точки - выживаемости без прогрессирования заболевания.