Структура популяции (генетика)

Структура популяции (или стратификация населения ) - это наличие систематических различий в аллели частоты между субпопуляциями в популяции, возможно, из-за различного происхождения, особенно в контексте ассоциативных исследований.

• 1 Причины
• 2 Исследования ассоциации
• 3 Геномный контроль
• 4 Демографические выводы
• 5 Ссылки

Основная причина структуры населения не- случайное спаривание между группами: если все особи в популяции спариваются случайным образом, то частоты аллелей между группами должны быть одинаковыми. Структура населения обычно возникает из-за физического разделения на расстояние или препятствия, такие как горы и реки, за которым следует генетический дрейф. Другие причины включают поток генов в результате миграций, узкие места населения и расширение, эффекты основателя и (у людей) культурные факторы.

Структура популяции может быть проблемой для ассоциативных исследований, таких как исследования случай-контроль, где ассоциация может быть обнаружена из-за основной структуры популяции, а не из-за ассоциированного заболевания локус. По аналогии можно представить себе сценарий, в котором определенные маленькие бусинки сделаны из определенного типа уникальной пены, и дети, как правило, подавляются этими бусинками; можно было бы ошибочно заключить, что пеноматериал вызывает удушье, хотя на самом деле это небольшой размер бусинок. Кроме того, в исследовании может не быть обнаружен реальный локус, вызывающий заболевание, если этот локус менее распространен в популяции, из которой выбираются пациенты. По этой причине в 1990-х годах было обычным делом использовать семейные данные, где влияние структуры популяции можно было легко контролировать с помощью таких методов, как тест на неравновесие передачи (TDT). Но если структура известна или предполагаемая структура найдена, существует ряд возможных способов реализовать эту структуру в исследованиях ассоциаций и, таким образом, компенсировать любые смещения населения. Большинство современных полногеномных исследований ассоциаций придерживаются точки зрения, что проблема структуры популяции управляема и что логистические преимущества использования несвязанных случаев и средств контроля делают эти исследования предпочтительнее, чем исследования ассоциаций на основе семьи.

Два наиболее широко используемых подхода к этой проблеме включают геномный контроль, который является относительно непараметрическим методом контроля наддува тестовой статистики и методы структурированной ассоциации, которые используют генетическую информацию для оценки и контроля структуры популяции. Анализ главных компонентов показал свою эффективность Алксом Прайсом и его коллегами. Также возможно скорректировать структуру и смешение из-за загадочного родства путем получения матрицы родства и включения ее в линейную смешанную модель.

Предположение об однородности популяции в исследованиях ассоциаций, особенно Исследования методом случай-контроль, могут быть легко нарушены и могут привести к ошибкам как типа I, так и типа II. Поэтому важно, чтобы модели, использованные в исследовании, компенсировали структуру населения. Проблема в исследованиях «случай-контроль» состоит в том, что если есть генетическая причастность к заболеванию, то популяция заболевших, скорее всего, будет родственной, чем люди в контрольной популяции. Это означает, что нарушается предположение о независимости наблюдений. Часто это приводит к переоценке значимости ассоциации, но это зависит от того, как была выбрана выборка. Если, по совпадению, частота аллелей выше в субпопуляции случаев, вы обнаружите связь с любым признаком, более распространенным в данной популяции. Этот вид ложной ассоциации увеличивается по мере роста выборки, поэтому проблема должна вызывать особую озабоченность в крупномасштабных исследованиях ассоциаций, когда локусы оказывают только относительно небольшое влияние на признак. Метод, который в некоторых случаях может компенсировать описанные выше проблемы, был разработан Девлином и Родером (1999). В нем используются как частотный, так и байесовский подход (последний подходит при работе с большим количеством генов-кандидатов ).

Частотный способ корректировки структуры населения работает с использованием маркеров, которые не связаны с рассматриваемым признаком, для корректировки любого завышения статистики, вызванного структурой населения. Метод был впервые разработан для бинарных признаков, но с тех пор был обобщен для количественных. Для бинарного метода, который применяется для выявления генетических различий между случайной и контрольной популяциями, Девлин и Родер (1999) используют критерий тренда Армитиджа

$Y\; 2\; =\; N\; (N\; (r\; 1\; +\; 2\; r\; 2)\; -\; R\; (n\; 1\; +\; 2\; n\; 2))\; 2\; р\; (N\; -\; R)\; (N\; (n\; 1\; +\; 4\; n\; 2)\; -\; (n\; 1\; +\; 2\; n\; 2)\; 2)\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\; ^\; \{2\}\; =\; \{\backslash \; frac\; \{\; N\; (N\; (r\_\; \{1\}\; +\; 2r\_\; \{2\})\; -\; R\; (n\_\; \{1\}\; +\; 2n\_\; \{2\}))\; ^\; \{2\}\}\; \{R\; (NR)\; (N\; (n\_\; \{1\}\; +\; 4n\_\; \{2\}))\; -\; (n\_\; \{1\}\; +\; 2n\_\; \{2\})\; ^\; \{2\})\}\}\}$

и $\chi \; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; chi\; ^\; \{2\}\}$тест для аллельных частот

$\chi \; 2\; \sim \; XA\; 2\; =\; 2\; N\; (2\; N\; (r\; 1\; +\; 2\; r\; 2)\; -\; R\; (n\; 1\; +\; 2\; n\; 2))\; 2\; 4\; R\; (N\; -\; R)\; (2\; N\; (n\; 1\; +\; 2\; n\; 2)\; -\; (n\; 1\; +\; 2\; n\; 2)\; 2)\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; chi\; ^\; \{2\}\; \backslash \; sim\; X\_\; \{A\}\; ^\; \{2\}\; =\; \{\backslash \; frac\; \{2N\; (2N\; (r\_\; \{\; 1\}\; +\; 2r\_\; \{2\})\; -\; R\; (n\_\; \{1\}\; +\; 2n\_\; \{2\}))\; ^\; \{2\}\}\; \{4R\; (NR)\; (2N\; (n\_\; \{1\}\; +\; 2n\_\; \{2\})\; -\; (n\_\; \{1\; \}\; +\; 2n\_\; \{2\})\; ^\; \{2\})\}\}\}$

Если популяция находится в равновесии Харди – Вайнберга, две статистики примерно равны. При нулевой гипотезе об отсутствии стратификации населения тест тренда является асимптотическим распределением $\chi \; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; chi\; ^\; \{2\}\}$с одной степенью свободы. Идея состоит в том, что статистика завышается на коэффициент $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$, так что $Y\; 2\; \sim \; \lambda \; \chi \; 1\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\; ^\; \{2\}\; \backslash \; sim\; \backslash \; лямбда\; \backslash \; chi\; \_\; \{1\}\; ^\; \{2\}\}$где $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$зависит от эффекта стратификации. Вышеупомянутый метод основан на предположении, что коэффициент инфляции $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$является постоянным, что означает, что локусы должны иметь примерно одинаковую частоту мутаций и не должны находиться под разным отбором в две популяции, и степень неравновесия Харди-Вайнберга, измеренная с помощью коэффициента инбридинга Райта F, не должна различаться между разными локусами. Последний из них вызывает наибольшее беспокойство. Если эффект стратификации схож по разным локусам $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$можно оценить по несвязанным маркерам

$\lambda \; ^\; =\; median\; \; (Y\; 1\; 2,\; Y\; 2\; 2,\dots ,\; YL\; 2)\; 0,456\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; widehat\; \{\backslash \; lambda\}\}\; =\; \{\backslash \; frac\; \{\backslash \; operatorname\; \{median\}\; (Y\_\; \{1\}\; ^\; \{2\},\; Y\_\; \{2\}\; ^\; \{2\},\; \backslash \; ldots,\; Y\_\; \{L\}\; ^\; \{2\})\}\; \{0.456\}\}\}$

где L - количество несвязанных маркеров. Знаменатель получается из гамма-распределения как надежная оценка $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$. Предлагались и другие методы оценки, например, Райх и Гольдштейн предложили вместо этого использовать среднее значение статистики. Это не единственный способ оценить $\lambda \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\}$, но согласно Bacanu et al. это подходящая оценка, даже если некоторые из несвязанных маркеров фактически находятся в неравновесном состоянии с локусом, вызывающим заболевание, или сами связаны с заболеванием. При нулевой гипотезе и при корректировке стратификации с использованием L несвязанных генов $Y\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; Y\; ^\; \{2\}\}$приблизительно равно $\chi \; 1\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; chi\; \_\; \{1\; \}\; ^\; \{2\}\}$распределено. С этой поправкой общий коэффициент ошибок типа I должен быть приблизительно равен $\alpha \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; alpha\}$, даже если совокупность стратифицирована. Девлин и Родер (1999) в основном рассматривали ситуацию, когда $\alpha \; =\; 0,05\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; alpha\; =\; 0,05\}$дает уровень достоверности 95%, а не меньшие p-значения. Marchini et al. (2004) с помощью моделирования демонстрируют, что геномный контроль может привести к антиконсервативному значению p, если это значение очень мало и две популяции (случай и контроль) чрезвычайно различны. Это было особенно проблемой, если количество несвязанных маркеров составляло порядка 50-100. Это может привести к ложным срабатываниям (на этом уровне значимости).

Популяционная структура - важный аспект эволюционной и популяционной генетики. Такие события, как миграции и взаимодействия между группами, оставляют генетический отпечаток на популяциях. Смешанные популяции будут иметь фрагменты гаплотипа из их предковых групп, которые со временем постепенно сокращаются из-за рекомбинации. Используя этот факт и сопоставляя общие гаплотипы отдельных людей в наборе генетических данных, исследователи могут отслеживать и датировать происхождение популяции и реконструировать исторические события, такие как взлет и падение империй, работорговля, колониализм и рост населения.

Структура популяции может быть выведена в пределах данных с помощью различных методов, таких как уменьшение размерности и кластерный анализ, или допущение статистической модели для данных и оценка ее параметров с использованием оценки максимального правдоподобия.

Многие статистические методы основываются на простых моделях населения, чтобы сделать выводы об исторических демографических изменениях, таких как наличие узких мест в населении, события смешения или время расхождения населения. Часто эти методы основываются на предположении panmictia, или однородности в наследственной популяции. Неправильная спецификация таких моделей, например, из-за того, что не принимается во внимание наличие структуры в наследственной популяции, может привести к сильно смещенным оценкам параметров. Исследования с использованием моделирования показывают, что историческая структура популяции может даже иметь генетические эффекты, которые легко можно неверно истолковать как исторические изменения в размере популяции или существование событий примеси, даже если таких событий не было.