Войти
Эволюция в переменной среде (EVE ) - компьютерная программа, предназначенная для моделирования микробной клетки. поведение в различных средах. Предсказание клеточных ответов - быстро развивающаяся тема в системной биологии и вычислительной биологии. Цель состоит в том, чтобы предсказать поведение конкретного организма в ответ на набор стимулов окружающей среды in silico. Такие прогнозы могут оказать значительное влияние на профилактическую медицину, биотехнологии и реинжиниринг микробов. Вычислительное предсказание поведения состоит из двух основных компонентов: интеграции и моделирования обширных биологических сетей и создания внешних стимулов. Текущие ограничения метода: отсутствие исчерпывающих экспериментальных данных о различных клеточных подсистемах и неадекватные вычислительные алгоритмы.
Организм, который учится модулировать свое поведение и экспрессию генов на основе временных взаимосвязей между факторами окружающей среды, обладает конкурентным преимуществом перед другими организмами, которые не могут делать такие прогнозы. Например, изучение того, когда питательные вещества будут присутствовать в окружающей среде, позволяет организму избирательно экспрессировать гены, которые будут использовать источник пищи, тем самым позволяя организму собирать энергию.
Моделирование такого типа поведения даже простых бактерий создает определенные проблемы. Учитывая разнообразие биологических систем, может показаться, что количество поведенческих реакций на изменение окружающей среды будет почти бесконечным. Однако недавние исследования показали, что биологические системы оптимизированы для определенной среды и, таким образом, будут реагировать на стимулы относительно определенными способами. Эта специфика значительно упрощает вычисления.
Вторая проблема - это, казалось бы, случайные события окружающей среды. Исключая циркадные или временные циклы, такие как дневное и ночное время или разные сезоны, многие события в окружающей среде непредсказуемы, например погодные условия, соленость воды и уровни кислорода. Однако оказывается, что некоторые факторы окружающей среды взаимосвязаны во времени. Например, повышение температуры воды часто коррелирует с увеличением солености воды. Эти взаимоотношения позволяют организмам своевременно реагировать на определенные факторы окружающей среды и, таким образом, повышать их биологическую пригодность.
Прогнозирование клеточных реакций представляет значительный интерес как для ученых, так и для врачей и биоинженеров. Например, изучение того, как конкретный организм реагирует на внешние и внутренние раздражители, может дать представление о механизмах эволюции. В то же время такие знания могут также помочь врачам и чиновникам здравоохранения понять инфекционные циклы болезнетворных бактерий и простейших, что позволит им принять профилактические меры. Наконец, знание того, как бактерии ведут себя при различных стимулах, может способствовать развитию искусственно созданных бактерий, которые выполняют определенные функции, например, устраняют разливы нефти. Эти примеры - лишь некоторые из многих приложений прогнозирования поведения.
С быстрым расширением понимания человеком клеточной, молекулярной и химической биологии, был создан обширный набор данных о метаболических путях, путях передачи сигналов и сетях регуляции генов. Клеточное моделирование пытается проанализировать и визуализировать эти пути с помощью компьютеров. Значительная часть EVE посвящена написанию алгоритмов, структур данных и инструментов визуализации для этих биологических систем.
Частота появления факторов окружающей среды находится между двумя крайностями: полностью периодическими событиями и полностью случайными событиями. Некоторые события, если рассматривать их изолированно, кажутся совершенно случайными. Однако в сочетании с другим событием эти события могут показаться очень «предсказуемыми». Такие отношения могут существовать в нескольких временных масштабах, которые отражают высокоструктурную среду обитания свободноживущих организмов. EVE пытается смоделировать эти промежуточные события.
Большинство клеточных моделей основано на одноклеточных микробах. Поскольку у этих простых организмов отсутствует сложная нейронная сеть, компьютерное моделирование фокусируется на различных биохимических путях клеток, таких как транскрипция, трансляция, посттрансляционная модификация и белок-белковые взаимодействия. Существует множество алгоритмов и программ, которые пытаются моделировать этот тип взаимодействий.
EVE - это среда моделирования, способная моделировать прогнозные внутренние модели для сложных сред. EVE действует в соответствии с «центральной догмой », предполагая, что все биохимические пути проходят через следующие этапы: ДНК =>РНК =>белок. Кроме того, биохимические сети развиваются асинхронно и стохастически. Эти два предположения позволяют моделировать временную динамику каскадов биохимических взаимодействий / превращений.
Основываясь на предыдущих попытках моделирования клеточного поведения, таких как циркадные ритмы, EVE, по словам его создателей, «объединяет множество функций, которые улучшают биохимический, эволюционный и экологический реализм наших симуляций., функции, которые имеют решающее значение для моделирования микробных регуляторных сетей в контексте взаимодействия с окружающей средой ». Программа учитывает все виды молекул и их взаимодействия, включая, помимо прочего, РНК, мРНК и белки. Каждый компонент представлен так называемым узлом, который содержит моделирующие биологические параметры, такие как базальная экспрессия, деградация и регуляторная сила. Программа связывает эти сети узлов вместе и имитирует взаимодействие между отдельными узлами.
Моделируется, что каждый ответный путь требует высоких энергетических затрат. Искусственный организм получает энергию в виде «пищи» из окружающей среды, в то время как каждый путь взаимодействия расходует высокие уровни энергии. Эта установка создает давление отбора, которое способствует минимизации энергии.
Ячейки in silico помещаются в эту вычислительную среду и позволяют конкурировать друг с другом за ресурсы. Распределение ресурсов устанавливается во временной зависимости. Во время каждого раунда в биохимические пути вносятся случайные мутации и нарушения. В конце каждого раунда клетки с наименьшим количеством энергии удаляются. При этом отбираются клетки, которые способны максимизировать потребление энергии за счет оптимизации экспрессии своих путей в определенный период времени.
Население фиксированного размера получает заранее определенный «энергетический пакет». В определенный момент во время моделирования пути клетки претерпевают мутации, и свойства каждого узла обновляются. После окончания одного раунда клетки выбираются на основе вероятности, которая прямо пропорциональна их полученной энергии.
Подобно имитатору на основе генерации, ячейки получают заранее определенный энергетический пакет в начале моделирования. Однако в любой момент эксперимента клетки могут мутировать или погибнуть.
В зависимости от давления выбора различные модели были разделены на следующие группы: - Задержанные шлюзы: сигналы и ресурсы связаны с помощью OR, AND, XOR, NAND, ИЛИ динамических логических функций. - Множественные ворота: сигналы и ресурсы взаимозаменяемо связаны комбинациями динамических логических функций OR, AND, XOR, NAND, NOR. -Осцилляторы: давление отбора для развития колебательного выражения RP1 с периодическим направляющим сигналом или без него. - Бистабильные переключатели: давление выбора для развития бистабильности в средах, где два сигнала окружающей среды работают как импульсные переключатели ВКЛ / ВЫКЛ. -Блокировка продолжительности / дисперсии: давление выбора для развития сетей, которые прогнозируют длительность ресурса окружающей среды, имеющего колеблющуюся продолжительность или фазовую дисперсию.
Спустя несколько тысяч поколений в результате моделирования были получены организмы, которые смогли предсказать свое «время приема пищи» на основе связанных во времени сигналов окружающей среды. Эта модель эволюции повторялась для каждого типа выполненного вышеупомянутого моделирования. Результаты этого исследования побудили ученых экспериментально перепрограммировать клетки E. coli in vivo. Обычно E. coli переключается на анаэробное дыхание при значительном изменении температуры. Однако, следуя принципам моделирования, ученым удалось заставить бактерии включать аэробное дыхание при воздействии более высоких температур. Эти эксперименты показывают, как такое моделирование может дать важную информацию о путях клеточного ответа бактерии.
Моделирование требует больших вычислительных мощностей и времени. В структуре EVE использовались многоузловые суперкомпьютерные кластеры (BlueGene / L и Beowulf), которые выполняли в среднем 500 узлов в течение более 2 лет при моделировании E. coli. Наличие правильного количества данных необходимо для успеха программы. Поскольку программа объединяет информацию об известных путях и взаимодействиях, эти типы моделирования полезны только для организма, основные биохимические пути которого в значительной степени выяснены.
