Фармакология безопасности

Фармакология безопасности - это раздел фармакологии, специализирующийся на обнаружении и исследовании потенциально нежелательных фармакодинамических влияние новых химических соединений (НХЭ) на физиологические функции в связи с воздействием в терапевтическом диапазоне и выше.

Первичные системы органов (так называемые системы основных батарей):

• Центральная нервная система
• Сердечно-сосудистая система
• Дыхательная система

Вторичные системы органов, представляющие интерес:

• Желудочно-кишечная система
• Почечная система

Необходимо завершить фармакологические исследования безопасности до воздействия на человека (например, фаза I клинических испытаний), а нормативные инструкции представлены в ICH S7A и других документах.

• 1 Ключевые цели фармакологии безопасности
• 2 Ключевые вопросы
• 3 Предпосылки
• 4 Доклиническая фармакология безопасности
• 5 Дизайн исследования
• 6 Нормативные руководящие документы (текущие версии)
• 7 См. Также
• 8 Ссылка nces
• 9 Внешние ссылки

Доклинические фармакологические оценки безопасности преследуют три цели:

• Защитить добровольцев фазы I клинических испытаний от острых побочных эффектов лекарств
• Для защиты пациентов (включая пациентов, участвующих в клинических испытаниях фаз II и III)
• Для сведения к минимуму рисков неудач на этапах разработки лекарств и на постмаркетинговых этапах из-за нежелательных фармакодинамических эффектов

Следующие ключевые вопросы должны быть рассмотрены в рамках фармакологии безопасности:

• Выявление предрасположенности к побочным эффектам (т.е. идентификация опасности)
• Исследование механизма воздействия (оценка риска)
• Расчет прогнозируемого запаса прочности
• Последствия для мониторинга клинической безопасности
• Стратегии смягчения ( управления рисками)

Первое появление термина «фармакология безопасности» в опубликованной литературе относится к 1980 году. Этот термин, безусловно, широко использовался в 1980-х годах в фармацевтической промышленности для описания доклинических фармакологических оценка непредвиденных эффектов лекарственных препаратов-кандидатов для подачи в регулирующие органы. Тогда это было частью более широкой «общей фармакологической оценки», которая рассматривала действия кандидата в лекарство, выходящие за рамки терапевтически предполагаемых эффектов. Единственные подробные инструкции, указывающие на требования регулирующих органов по лекарственным средствам для общих фармакологических исследований, были от Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения. В настоящее время термин «общая фармакология» больше не используется, и в рекомендациях ICH S7A проводится различие между первичной фармакодинамикой («исследования способа действия и / или эффектов вещества по отношению к его желаемой терапевтической цели»), вторичной фармакодинамики ( «Исследования механизма действия и / или эффектов вещества, не связанных с его желаемой терапевтической целью») и фармакологии безопасности («исследования, изучающие потенциальные нежелательные фармакодинамические эффекты вещества на физиологические функции в отношении воздействия в терапевтическом диапазоне. и выше."). Основным стимулом для развития фармакологии безопасности стал выпуск в 1996 г. проекта документа «Пункты для рассмотрения» о продлении интервала QT Комитетом по патентованным лекарственным препаратам (CPMP) Европейского агентства по лекарственным средствам, который был выпущен в окончательной форме в следующем году. Эта инициатива была вызвана растущим беспокойством по поводу внезапной смерти, вызванной лекарственным средством torsade de pointes, потенциально смертельной сердечной тахиаритмией. Позже, в 2005 г., эта проблема была решена в соответствии с рекомендациями ICH S7B.

Доклиническая фармакология безопасности объединяет подходы in silico, in vitro и in vivo. Фармакологические исследования безопасности in vitro сосредоточены на раннем выявлении опасностей и последующем профилировании соединений с целью проведения доклинических исследований безопасности и токсичности in vivo. Раннее составление профилей соединений может выявить связанные с рецепторами, ферментами, переносчиками и ионными каналами обязательства НКЭ (например, ингибирование генного белка, связанного с эфиром человека (hERG )). Классические исследования in vivo включают использование молодых взрослых сознательных животных.

Фармакологические исследования безопасности должны быть разработаны для определения зависимости доза-ответ наблюдаемого побочного эффекта. Обоснование должно быть предоставлено для выбора конкретной модели животного или тест-системы. Временной ход (например, начало и продолжительность ответа) побочного эффекта исследуют в выбранных временных точках для измерений, основанных на фармакодинамических и фармакокинетических соображениях. Обычно дозы, вызывающие нежелательный эффект, должны сравниваться с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у тестируемых видов или предполагаемым терапевтическим эффектом у людей.

Основным справочным документом по фармакологии безопасности является ICH S7A, за которым следуют многие ключевые нормативные документы, в которых либо внимание уделяется фармакологии безопасности, либо упоминается:

• ICH S7A : Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. [1].
• ICH S7B: Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) фармацевтическими препаратами для человека. [2].
• ICH S6 (R1): Доклиническая оценка безопасности фармацевтических препаратов биотехнологического происхождения. [3].
• ICH S9: Доклиническая оценка противоопухолевых лекарственных средств [4].
• ICH M3 (R2): Руководство по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и разрешение на продажу фармацевтических препаратов. [5].
• ICH E14: Клиническая оценка интервала QT / QTc и проаритмического потенциала для неантиаритмических препаратов. [6].
• EMEA / CHMP / SWP / 94227/2004. Принято CHMP. Руководство по доклиническому исследованию способности лекарственных средств к зависимости. [7].
• FDA Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Оценка возможности злоупотребления наркотиками. Окончательное руководство. [8].
• Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США - Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Поисковые исследования IND. [9].

• SPS: существует глобальное научное сообщество, поощряющее передовой опыт в области фармакологии безопасности. Это Общество фармакологии безопасности (SPS) способствует развитию знаний, развитию, применению и обучению в области фармакологии безопасности.
• CiPA: Комплексный анализ проаритмии in vitro (2013) [10] : В ближайшие годы FDA планирует обновить действующие нормативные документы для доклинической и клинической оценки проаритмического риска у человека (т.е. ICH-S7B и ICH-E14). Комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA) - это новая парадигма фармакологии безопасности, предназначенная для обеспечения более точной оценки тестирования сердечной безопасности на предмет потенциальных проаритмических событий у человека. Эту инициативу осуществляет руководящая группа, в которую входят партнеры из FDA США, HESI, CSRC, SPS, EMA, Health Canada, Japan NIHS и PMDA. CiPA включает в себя анализы in vitro, связанные с реконструкциями in silico клеточной электрофизиологической активности сердца, с проверкой актуальности путем сравнения эффектов лекарств в кардиомиоцитах, полученных из стволовых клеток человека. Если эти усилия по оценке увенчаются успехом, CiPA станет инструментом проверки фармакологии безопасности для целей исследования и разработки лекарственных средств. Руководящий комитет CiPA и рабочие группы ICH-S7B и ICH-E14 определят парадигму CiPA в рамках предстоящих пересмотров упомянутых нормативных документов.

1. ^Bass A; и другие. (2004). «Истоки, практика и будущее фармакологии безопасности». JPTM. 49 (3): 145–151. doi : 10.1016 / j.vascn.2004.02.007. PMID 15172010.
2. ^Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH)
3. ^http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/ Safety-Guidelines.html
4. ^МК, Пагсли; и другие. (2008). «Принципы фармакологии безопасности». Br J Pharmacol. 154 (7): 1382–1399. doi : 10.1038 / bjp.2008.280. PMC 2492105. PMID 18604233.
5. ^Стернер В., Корн В.Д. (1980). "Zur Pharmakologie und Toxikologie von Etofyllinclofibrate". Arzneimittel-Forschung. 30 (11b): 2023–31. PMID 7194053.
6. ^Redfern WS, Wakefield, ID (2006), Фармакология безопасности. В Справочнике по токсикологическим испытаниям: принципы, применение и интерпретация данных, 2-е изд., Стр. 33-78. К. Келлер и Д. Якобсон-Крам (ред.), Тейлор и Фрэнсис Лтд.
7. ^EMA ICH S7A Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. Шаг 5 ICH: Примечание к руководству по исследованиям фармакологии безопасности лекарственных средств для человека. CPMP / ICH / 539/00.
8. ^Редферн В.С., Уэйкфилд ИД, Прайор Х., Поллард, CE, Хаммонд Т.Г., Валентин Дж.П. (2002) Фармакология безопасности - прогрессивный подход. Фонд Clin Pharmacol 16, 161-173.
9. ^http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html
10. ^Справочник по экспериментальной фармакологии. Принципы фармакологии безопасности. Редакторы: Пагсли, Майкл К., Кертис, Майкл Дж. (Ред.), 2015.
11. ^Сагер П. Т., Гинтант Дж., Тернер Дж. Р., Петтит С., Стокбридж Н. (март 2014 г.). «Пересмотр парадигмы безопасности сердечной проаритмии: отчет о встрече Консорциума исследований сердечной безопасности». Am. Харт Дж. 167 (3): 292–300. doi : 10.1016 / j.ahj.2013.11.004. PMID 24576511.
12. ^Authier S, Pugsley MK, Koerner JE, Fermini B, Redfern WS, Valentin JP, Vargas HM, Leishman DJ, Correll K, Curtis MJ. Оценка предрасположенности к проаритмии и всесторонний анализ проаритмии in vitro (CiPA): отраслевой обзор текущей практики. J. Pharmacol Toxicol Methods. 2017 20 февраля; 86: 34-43.
13. ^Каверо; и другие. (2016). «Комплексный анализ проаритмии in vitro (CiPA): нерешенные вопросы для успешной проверки и внедрения» (PDF). JPTM. 81 : 21–36. doi : 10.1016 / j.vascn.2016.05.012. PMID 27233533.

• http://cipaproject.org/