Войти
Боковое литиирование, стимулированное гетероатомом - это сайт-селективная замена бензильного атома водорода на литий с целью дальнейшего функционализация. Гетероатомсодержащие заместители могут направлять металлирование в бензильный участок, ближайший к гетероатому, или увеличивать кислотность атомов углерода в кольце за счет индуктивного эффекта.
Производные толуола с гетероатомсодержащими заместителями в орто-положении подвергаются сайт-селективному бензильному литированию в присутствии литийорганических соединений (либо алкиллитиевых, либо литиевых диалкиламиды). Координация кислотного атома лития Льюиса с основным гетероатомом Льюиса, а также индукционные эффекты, происходящие из электроотрицательности гетероатома, способствуют селективному депротонированию в бензильном положении. Конкурентное металлирование кольца (направленное орто-металлирование) является важной побочной реакцией, но разумный выбор основания часто позволяет осуществить селективное бензильное металлирование. Подходящие направляющие группы, содержащие гетероатом, включают диалкиламины, амиды (вторичные или третичные), еноляты кетонов, карбаматы и сульфонаты. Боковое литиирование алкилзамещенных гетероциклов, включающих заместители, содержащие гетероатом, также возможно, хотя литиирование кольца α по кольцевому гетероатому может конкурировать с боковым литиированием. Продукты бокового литиирования реагируют с различными электрофилами, включая реакционноспособные алкилгалогениды (аллильные, бензильные и первичные), карбонильные соединения, силил- и станнилхлориды, дисульфиды и диселениды и другие. Был разработан общий высокоселективный метод бензильного металлирования с использованием смешанного металлического амида лития и калия (химия LiNK), который позволяет металлирование независимо от относительного положения (орто, мета или пара) метильной группы по отношению к гетероатому, содержащему заместитель
(1)
Для реакций латерального литиирования были идентифицированы два ограничивающих механизма, один действующий под кинетическим, а другой термодинамический контроль. Механизмы большинства латеральных литиаций находятся где-то между этими двумя ограничивающими механизмами, и точный механизм конкретного литиирования зависит от двух факторов:
Когда и кислотность по Льюису литийорганического соединения, и основность заместителя по Льюису высоки, как при литировании орто- (диалкиламино) метилтолуолов с н-бутиллитием в некоординирующем В растворителе происходит координация основания с заместителем гетероатома. Затем происходит литиирование в наиболее кинетически доступном ортобензильном положении; в этом случае орто-литиирование происходит медленнее.
(2)
В зависимости от льюисовской кислотности основания или координирующая способность заместителя уменьшается, механизм, включающий чисто индукционные эффекты, становится более важным. Например, литиирование 1 ди (изопропил) амидом лития (LDA) дает только продукт бензильное металлирование 2 ; никакого орто-литиированного продукта 3 не наблюдается. Этот результат объясняется механизмом, в котором амидный заместитель влияет на кислотность парабензильного положения исключительно через индукционные эффекты, и координация основания не действует. Депротонирование дает наиболее термодинамически стабильный продукт.
(3)
В большинстве случаев оба механизма приводят к одному и тому же продукту, поскольку участки кинетического и термодинамического депротонирования совпадают.
Различные заместители, содержащие гетероатом, способствуют латеральному литиированию орто-метильной группы. Как правило, лучшие результаты достигаются, когда гетероатом находится в β-положении, а не в α-положении, поскольку последнее имеет тенденцию способствовать орто-литированию. Литирование первичных бензильных позиций происходит медленнее, чем литиирование метильных групп из-за индуктивного донорства электронов от дополнительной алкильной группы (а не стерических эффектов). Электрофилы, которые реагируют с бензильными анионами, образованными этими методами, включают альдегиды и кетоны, активированные (первичные, аллильные или бензильные) галогениды, молекулярный кислород и силилхлориды. В этом разделе описывается объем управляющих групп, которые можно использовать для осуществления сайт-селективного литирования в замещенных бензолах и гетероциклах.
Альдегидные заместители подвергаются нуклеофильному присоединению в присутствии литийорганических соединений; однако аддукты альдегидов с диаминами лития могут служить эффективными направляющими группами для бокового литирования. Последующая обработка электрофильным первичным алкилгалогенидом и удаление диамина дает функционализированные арилальдегиды.
(4)
Третичные амиды являются высокоэффективными направляющими группами. После обработки образовавшегося бензилового аниона альдегидом циклизация приводит к лактонам. Карбоксамиды, в которых амид присоединен к ароматическому кольцу через азот, а не углерод, также являются эффективными направляющими группами.
(5)
Родственные O-арилкарбаматы являются хорошими направляющими группами; при нагревании образующиеся литийорганические соединения подвергаются перегруппировке в бензильные амиды (перегруппировка Снеккуса-Фриса) за счет миграции карбонильного углерода от кислорода к углероду.
(6)
Вторичные N-арилкарбаматы (наряду с вторичными амидами, кетонами), и другие направляющие группы, содержащие кислые водороды) должны быть обработаны двумя эквивалентами литийорганического реагента, чтобы произошло латеральное литиирование. В приведенном ниже случае втор-бутиллитий используется, чтобы избежать конкурентного добавления к Boc-группе.
(7)
Сульфонамиды требуют двух эквивалентов литийорганического реагента для латерального литирования, но представляют собой полезный класс направляющих групп. Обработка кетонами приводит к получению третичных спиртов с высоким выходом.
(8)
Удобное образование направляющей группы на азоте индолов возможно при обработке литийорганическим реагентом и углекислый газ. Аналогичный метод может быть применен для латерального литирования орто-толиланилинов.
(9)
Оксазолы, содержащие две метильные группы, демонстрируют интересные модели селективности. В отсутствие направляющего заместителя метильная группа, расположенная ближе к более электроотрицательному атому кислорода, селективно металлируется. Однако в присутствии направляющего заместителя директор полностью контролирует сайт литиирования.
(10)
Ортолитирование с последующим метилированием метилиодидом представляет собой удобный метод синтеза исходных материалов для латерального литирования. Получение бензильного углерода путем бокового литиирования и обработки электрофилом обеспечивает мощную синтетическую альтернативу прямому электрофильному ароматическому замещению (EAS). Хотя выходы по всей последовательности умеренные, селективность по участкам обычно выше, чем в аналогичных реакциях EAS.
(11)
Ортолитирование может использоваться для создания многих из тех же структур как латеральное литиирование; однако различия в реакционной способности арил- и бензиллитиевых разновидностей могут указывать на использование одного метода по сравнению с другим. Полезный альтернативный метод стереоселективной функционализации бензильного положения включает использование ареновых комплексов хрома. Замещение в бензильном положении намного лучше переносится методами, в которых используется бензильное литиирование хромареновых комплексов, чем латеральное литиирование; однако хромовые побочные продукты этих реакций создают трудности с удалением отходов. Использование смешанных металлорганических реагентов цинк / медь, полученных из бензилбромидов, представляет собой вторую альтернативу латеральному литиированию. Совместимость функциональных групп у этого метода выше, чем у латерального литиирования, но требуется больше шагов для получения реакционноспособных металлоорганических соединений из нефункционализированного бензильного положения.
Литийорганические реагенты чувствительны к влаге, поэтому с ними следует обращаться в инертной атмосфере в безводных условиях. Тетрагидрофуран является наиболее распространенным растворителем, применяемым в реакциях бокового литирования. Измерение концентрации коммерческих или приготовленных растворов алкиллития может быть выполнено с использованием хорошо зарекомендовавших себя методов титрования.
Полезным индикатором развития латерального литирования является цвет реакционной смеси. Цвета соединений бензиллития варьируется от красного до темно-пурпурного, и во многих случаях отсутствие изменения цвета при добавлении литийорганического реагента к субстрату может указывать на присутствие в растворе нежелательного источника протонов.
(12)
н-Бутиллитий (14,0 мл 2,5 М раствора в гексане, 35 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2,6-диметиланизола (4,95 мл, 35 ммоль) в 60 мл тетрагидрофурана при 0 °, и полученный раствор перемешивали при 0 ° в течение 1 часа, а затем при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0 °, обрабатывали циклогексанкарбоксальдегидом (4,2 мл, 35 ммоль), давали снова нагреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали эфиром, эфирный экстракт промывали водой и рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан-эфир, 5: 1 об. / Об.) С получением 4,2 г (48%) продукта в виде бесцветного масла; H ЯМР (CDCl 3) δ 1,05–1,50 (м, 6H), 1,64–1,82 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 2,28 (д, 1H, J = 3 Гц), 2,31 (с, 3H), 2,68 (дд, 1H, J = 10, 13 Гц), 2,85 (дд, 1H, J = 3, 13 Гц), 3,57 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 6,95 –7,10 (м, 3H).
