Войти
| Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины | |
|---|---|
| Другие названия | Синдром EEC |
 | |
| Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины - аутосомно-доминантный | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины, или EEC, также обозначается как Синдром EEC и расщепленная кисть - расщепленная ступня - эктодермальная дисплазия - расщелина - редкая форма эктодермальной дисплазии, аутосомно-доминантного расстройства, унаследованного как генетическая черта. EEC характеризуется триадой из эктродактилии, эктодермальной дисплазии и лицевых расщелин. Другие признаки, отмеченные в связи с EEC, включают пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, обструкцию носослезного протока, снижение пигментации волос и кожа, отсутствующие или ненормальные зубы, эмаль гипоплазия, отсутствие точек на нижних веках, светобоязнь, случайные когнитивные нарушения и почечные аномалии и кондуктивная потеря слуха.
Эктродактилия включает в себя дефицит или отсутствие одного или нескольких центральных пальцы руки или ноги, также известна как стопа с разделенной рукой или ногой m альформация (ШФМ). Кисти и ступни людей с эктродактилией часто описываются как «когтеобразные» и могут включать только большой и один палец (обычно мизинец, безымянный палец или синдактилию из двух) с аналогичными аномалиями стоп.
Эктодермальная дисплазия описывает аномалии структур, происходящих из эмбриональной эктодермы. Эти аномалии затрагивают как поверхностный эктодермальный слой, так и мезэктодермальный слой, состоящий из нервного гребня.
Эктодермальная дисплазия характеризуется отсутствием потовых желез, что приводит к при сухой (гипогидротической), часто чешуйчатой коже, редких и обычно грубых волосах кожи головы, часто светлых, редких бровях и ресницах и небольших ломких ногтях. Кроме того, часто обнаруживаются аномалии эктодермальных производных, нейроэктодермальных производных и мезэктодермальных производных. Нарушения эктодермального происхождения могут поражать эпидермис, включая молочные железы, гипофиз и потовые железы, а также волосы, зубную эмаль, ногти, хрусталик и внутреннее ухо. Нейроэктодермальные производные, которые могут быть затронуты, включают сенсорные плакоды, пигментные клетки кожи и волосяные почки. Пораженные производные мезэктодермы могут включать дерму, гиподерму, дентин, мышцы головы и клетки конъюнктивы, шейно-лицевые сосудистые эндотелиальные клетки и часть челюстно-лицевой скелет.
Описанные выше гипогидротические симптомы эктодермальной дисплазии проявляются не только на коже пораженных лиц, но также в их фонации и голосе. Поскольку голосовые складки могут быть не настолько гидратированы, как это необходимо во время фазы приведения вибрации голосовых складок (из-за отсутствия смазки), полное уплотнение между складками не может быть достигнуто, и может возникнуть волновое движение слизистой оболочки. нарушено. Это приводит к утечке воздуха между складками и к издаванию хриплого голоса, который часто сопровождает кожные аномалии эктодермальной дисплазии.
В литературе есть много разночтений относительно точной природы расщелины лица, вовлеченной в EEC. Некоторые авторы утверждают, что расщелина, связанная с EEC, всегда является расщелиной губы +/- неба, и используют этот маркер как средство отличия EEC от других синдромов, таких как синдром AEC (анкилоблефарон, эктодермальная дисплазия и расщелина). в котором встречаются другие типы расщеплений. Другие авторы включают только волчью пасть (CPO) в сочетании с эктродактилией и эктодермальной дисплазией как достаточные для диагностики EEC.
Речевой дефицит, связанный с EEC. синдрома многочисленны. Расщелина часто вызывает гиперназальную речь и небоглоточную недостаточность. Из-за этого компенсаторные стратегии артикуляции, включая ретрузию артикуляции и компенсацию голосовой щели, часто включаются в речь пациента. Артикуляция дополнительно нарушается из-за многочисленных стоматологических аномалий, в том числе отсутствующих или деформированных зубов, обнаруженных при синдроме ЕЕС.
Дефицит речи также связан с синдромом ЕЕС и объясняется двумя факторами. Кондуктивная потеря слуха из-за аномалий слуховых косточек часто встречается у пациентов с синдромом EEC, что может существенно повлиять на овладение языком. Кроме того, нарушение когнитивных функций, которое иногда сопровождает EEC, может препятствовать овладению языком.
Эктодермальная дисплазия, связанная с синдромом EEC, возникает из-за аномалий в эмбриональной эктодерме, как описано выше. На очень раннем этапе эмбрионального развития эмбриональные стволовые клетки дифференцируются на три типа клеток: эктодерма, мезодерма и энтодерма. Именно из этих трех типов клеток происходят все органы тела. В общих чертах, эктодермальные клетки образуют кожу, спинной мозг и зубы (а также многочисленные производные, упомянутые выше). Мезодермальные клетки образуют кровеносные сосуды, мышцы и кости, а энтодермальные клетки генерируют легкие, пищеварительную систему и мочевыделительную систему. 100>
Есть два слоя мезодермы; внутриэмбриональный и внеэмбриональный. По мере того, как внутриэмбриональный слой растет латерально, он становится непрерывным с экстраэмбриональным слоем, образуя хорион (способствуя кровоснабжению). В то же время во время эмбрионального развития эктодерма начинает утолщаться и складываться вверх, образуя нервные складки, которые в конечном итоге встречаются, образуя нервную трубку и нервный гребень. Поскольку эти два события происходят примерно в одно и то же время эмбриологического развития, аномалии, обнаруживаемые при этом синдроме, могут затрагивать не только эктодермальные клетки, но также нарушать развитие мезэктодермального слоя, образованного нервным гребнем.
«Что? Эти структуры объединяет то, что их развитие и морфогенез зависят от передачи сигналов между специализированными эктодермальными клетками и лежащей в основе мезодермой. Эпителиально-мезенхимальные взаимодействия между апикальным эктодермальным гребнем (AER) и лежащей в основе мезенхимой, обозначили прогресс зоны, необходимы для нормального морфогенеза конечности.
Текущие исследования синдрома ЕЕС сосредоточены на генетических компонентах, способствующих представленным признакам, обнаруженным у пациентов с EEC. Нормальный человеческий кариотип включает 22 пары аутосомных или неполовых хромосом и одну пару половых хромосом, что в общей сложности составляет 46 хромосом. размножение, каждый родитель вносит 23 хромосомы; 22 аутосомные хромосомы и одна половая хромосома. Как указано выше, синдром ЕЕС является аутосомно-доминантным заболеванием. Это означает, что на одной из аутосомных (не половых) хромосом от любого из родителей имеется аномальный ген. Поскольку ген является доминантным, только один родитель должен внести аномальный ген, чтобы ребенок унаследовал заболевание, и способствующий родитель обычно будет иметь заболевание из-за экспрессии доминантного гена у родителя. Некоторые характеристики моделей аутосомно-доминантного наследования включают модель вертикальной передачи, что означает, что фенотип заболевания проявляется из поколения в поколение. Кроме того, риск рецидива составляет 50%, и число больных мужчин и женщин одинаково. Хотя мы можем рассчитать вероятность наследования гена, степень экспрессии не может быть рассчитана.
Генетические исследования, касающиеся EEC, в последние годы достигли больших успехов, но многие выводы остаются в настоящее время обсуждается в литературе. Хромосома 19 в области D19S894 и D19S416 была постулирована как локус аномалий, обнаруживаемых при синдроме ЕЕС. Это подтверждается сообщениями (хотя и противоречивыми) об ассоциации заячья губа +/- нёбо в локусе 19q, что предполагает, что EEC может быть аллельным вариантом.
В последнее время ген p63 стал мишенью для многих исследования. Ген p63 является гомологом гена-супрессора опухоли p53, хотя это не свидетельствует о том, что у пациентов с EEC более вероятно развитие опухолей. Мутации p63 также участвуют в других пороках развития человека, включая AEC или синдром Хей-Уэллса, синдром конечностей и молочных желез, синдром ВЗРОСЛЫХ и несиндромальные пороки развития расщепления кисти и стопы. При сравнении данных для этих синдромов каждый синдром имеет определенный паттерн и тип мутаций с обширными корреляциями генотип-фенотип. Бруннер и его коллеги обнаружили, что большинство мутаций p63, связанных с EEC, «включают аминокислотные замены в ДНК-связывающем домене, общем для всех известных изоформ p63». Результаты их исследования предполагают, что наиболее часто мутирующие кодоны аргинина, связанные с EEC, - это 204, 227, 279, 280 и 304, причем эти пять аминокислотных мутаций составляют 75% всех зарегистрированных случаев синдрома EEC. Другие исследования дали аналогичные результаты. Одно исследование обнаружило три из пяти перечисленных аминокислотных мутаций у их субъектов и отметило, что при тестировании 200 контрольных хромосом эти три мутантных аллеля отсутствовали.
Мутации, обнаруженные в EEC представляют собой миссенс-мутации, означающие, что в белке происходит изменение одной аминокислоты в отличие от преждевременного прекращения синтеза белка, известного как нонсенс-мутация. Мутация сдвига рамки считывания вводит преждевременный стоп-кодон, который влияет на изотоп α, но не влияет на изотопы β и γ p63. Из этого можно сделать вывод, что мутантные изотопы p63α, по-видимому, играют главную роль в патогенезе синдрома ЕЕС. Похоже, что p63α является преобладающим изотопом p63 в эпителиальных базальных клеточных слоях, которые часто связаны с аномалиями, обнаруживаемыми у пациентов с синдромом EEC.
EEC может быть как семейные и спорадические, оба случая связаны с аномалиями гена p63. Это означает, что в некоторых случаях EEC экспрессируется de novo у ребенка незатронутых родителей (спорадически) из-за спонтанной мутации в дополнение к существующей аутосомно-доминантной наследственной форме. По-видимому, существует значительная межсемейная и внутрисемейная изменчивость в экспрессивности, более заметная между, а не внутри семей. Из-за этой изменчивости возможно, что в фактическом проявлении синдрома у любого конкретного человека участвует более одного генетического локуса. Среди других особенно предлагаемых участков хромосомы - 3q27 и более обсуждаемые области, в том числе 7q11.2 – q21.3
Исследование поддерживает гипотезу о гене p63 как локусе мутаций, связанных с синдромом EEC.. Это исследование известно как исследование мышей с нокаутом p63, в котором описаны фенотипы мышей с дефицитом p63. Описание мышей следующее:
У мышей с дефицитом P63 отсутствуют все плоские эпителии и их производные, включая волосы, усы, зубы, а также молочные, слезные и слюнные железы. Особенно бросаются в глаза сильные укороченные конечности, при этом передние конечности демонстрируют полное отсутствие фаланг и запястий, а также различные дефекты локтевых, лучевых и задних конечностей, которые отсутствуют совсем... Мутации p63 действуют доминирующим образом у людей, вызывая фенотип, напоминающий фенотип. у мышей с нокаутом p63.
Эти поразительные данные убедительно подтверждают гипотезу гена p63. Это исследование также цитируется для демонстрации того, что рост и формирование паттерна лежащей в основе мезенхимы сильно зависит от апикального эктодермального гребня конечностей, а также от жаберной эктодермы верхней и нижней челюсти, которые так сильно нарушены у этих мышей. Все эти данные согласуются с клиническими проявлениями ЭЭК у людей и могут объяснять связь пороков развития конечностей и расщелины, которые обнаруживаются при этом синдроме.
Моделирование синдрома ЕЕС in vitro было достигнуто путем перепрограммирования фибробластов ЕЕС, несущих мутации R304W и R204W, в линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). EEC-iPSC воспроизводит судьбы дефектных эпидермиса и роговицы. Эта модель дополнительно идентифицировала PRIMA-1MET, небольшое соединение, которое было идентифицировано как соединение, нацеленное на мутанты p53 и реактивирующее их, на основе клеточного скрининга для восстановления апоптотической активности p53, которое является эффективным для устранения дефекта мутации R304W. Интересно, что аналогичный эффект наблюдался на кератиноцитах, полученных от тех же пациентов. PRIMA-1MET может стать эффективным терапевтическим инструментом для пациентов с EEC.
Необходимы дальнейшие генетические исследования для выявления и исключения других возможных локусов, способствующих синдрому EEC, хотя очевидно, что нарушение гена p63 связано с какой-то степени. Кроме того, генетические исследования с акцентом на дифференциацию генетических синдромов должны оказаться очень полезными для различения синдромов с очень схожими клиническими проявлениями. В современной литературе ведется много споров относительно клинических маркеров синдромных диагнозов. Генетические данные могут иметь большое значение для клинической диагностики и лечения не только ЭЭК, но и многих других связанных синдромов.
| Классификация | D |
|---|
