Войти
Адаптивное клиническое испытание - это клиническое испытание, в котором оценивается медицинское устройство или лечение путем наблюдения за результатами участников (и, возможно, другими показателями, такими как побочные эффекты) по предписанному графику, и изменения параметров протокола исследования в соответствии с этими наблюдениями. Процесс адаптации обычно продолжается на протяжении всего испытания, как предписано протоколом испытания. Модификации могут включать дозировку, размер образца, лекарство, проходящее испытания, критерии отбора пациентов и «коктейльную» смесь. В некоторых случаях испытания превратились в постоянный процесс, который регулярно добавляет и прекращает лечение и группы пациентов по мере получения дополнительной информации. Важно отметить, что протокол испытания устанавливается до начала испытания; протокол заранее определяет график адаптации и процессы.
Целью адаптивного исследования является более быстрое выявление лекарств или устройств, обладающих терапевтическим эффектом, и сосредоточение внимания на группах пациентов, которым препарат подходит. Ключевым изменением является регулировка уровней дозирования. Обычно побочные реакции пациентов не рассматриваются до завершения исследования.
В 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США представило Инициативу стратегического пути, чтобы изменить способ лекарства путешествуют из лаборатории на рынок. Эта инициатива была направлена на борьбу с высоким уровнем отсева, наблюдаемым на клинической стадии. В нем также предпринята попытка предоставить исследователям гибкость в поиске оптимального клинического преимущества, не влияя на достоверность исследования. Изначально адаптивные клинические испытания подпадали под этот режим.
FDA выпустило проект руководства по адаптивному дизайну испытаний в 2010 году. В 2012 году Совет советников президента по науке и технологиям (PCAST) рекомендовал, чтобы FDA «запускает пилотные проекты по изучению механизмов адаптивного утверждения для получения доказательств на протяжении всего жизненного цикла препарата от премаркета до постмаркетингового этапа». Хотя это конкретно не связано с клиническими испытаниями, Совет также рекомендовал, чтобы FDA «в полной мере использовало ускоренное утверждение для всех лекарств, отвечающих установленным законом стандартам удовлетворения неудовлетворенных потребностей в отношении серьезного или опасного для жизни заболевания, и демонстрации воздействия на клиническую конечную точку, отличную от выживаемость или необратимая заболеваемость, или по суррогатной конечной точке, которая может прогнозировать клиническую пользу ».
В период 2007–2009 гг. Отдел биостатистики M. Онкологический центр Д. Андерсона провел 89 байесовских адаптивных испытаний, 36% от общего числа разработанных факультетом.
Руководство FDA по адаптивному дизайну исследований [1] - это 50-страничный документ, охватывающий широкий круг важных тем, «например... какие аспекты испытаний адаптивного дизайна (т. Е. Клинические, статистические, нормативные) требуют особого внимания,... когда для взаимодействия с FDA при планировании и проведении исследований адаптивного дизайна... какую информацию включить в адаптивный дизайн для проверки FDA, и... вопросы, которые следует учитывать при оценке завершенного исследования адаптивного дизайна ». Были предприняты попытки составить выдержку из руководства и сделать его более доступным [2].
Согласно руководящим принципам FDA, адаптивное байесовское клиническое испытание может включать:
Байесовская структура Непрерывный индивидуализированный индекс риска, который основан на динамических измерениях у онкологических больных, может быть эффективно использован для адаптивного дизайна испытаний.
Логистика управления традиционными клиническими исследованиями фиксированного формата довольно сложна. Адаптация дизайна по мере поступления результатов усложняет дизайн, мониторинг, поставку лекарств, сбор данных и рандомизацию. Однако, согласно PCAST, «один из подходов состоит в том, чтобы сосредоточить исследования на конкретных подгруппах пациентов, которые, скорее всего, получат пользу, определенных на основе подтвержденных биомаркеров. В некоторых случаях использование соответствующих биомаркеров может позволить резко уменьшить размер выборки, необходимый для достижения статистической значимости. - например, от 1500 до 50 пациентов ».
Адаптивный дизайн исследования позволил двум экспериментальным препаратам рака груди дают многообещающие результаты всего через шесть месяцев тестирования, что намного короче, чем обычно. Исследователи оценили результаты во время проведения испытания и обнаружили, что рак был ликвидирован более чем у половины одной группы пациентов. В ходе исследования, известное как, было протестировано 12 экспериментальных препаратов.
Для своего предшественника I-SPY 1, 10 онкологических центров и Национальный институт рака (программа NCI SPORE и NCI Кооперативные группы) объединились для определения индикаторов ответа, которые лучше всего предсказывали бы выживаемость женщин с раком груди высокого риска. В течение 2002–2006 гг. В исследовании наблюдали 237 пациентов, получавших неоадъювантную терапию до операции. Итеративная МРТ и образцы тканей контролировали биологию пациентов, получавших химиотерапию в неоадъювантной или предоперационной обстановке. Оценка прямого воздействия химиотерапии на опухолевую ткань заняла гораздо меньше времени, чем мониторинг результатов у тысяч пациентов в течение длительного периода времени. Такой подход помог стандартизировать процессы визуализации и отбора образцов опухоли и привел к миниатюрным методам анализа. Основные результаты заключались в том, что ответ опухоли был хорошим предиктором выживаемости пациента, а уменьшение размера опухоли во время лечения было хорошим предиктором долгосрочного результата. Важно отметить, что подавляющее большинство опухолей определяется как высокий риск по молекулярной сигнатуре. Однако неоднородность в этой группе женщин и измерение ответа в рамках подтипов опухоли было более информативным, чем рассмотрение группы в целом. В пределах генетических сигнатур уровень ответа на лечение, по-видимому, является разумным предиктором результата. Кроме того, его общая база данных способствовала пониманию реакции на лекарства и позволила создать новые мишени и агенты для последующего тестирования.
I-SPY 2 - это адаптивное клиническое испытание, состоящее из нескольких этапов. 2 схемы лечения в сочетании со стандартной химиотерапией. I-SPY 2 связал 19 академических онкологических центров, два общественных центра, FDA, NCI, фармацевтические и биотехнологические компании, защитников интересов пациентов и партнеров-благотворителей. Исследование спонсируется Консорциумом биомаркеров Фонда NIH (FNIH) и совместно управляется FNIH и QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 был разработан для изучения гипотезы о том, что разные комбинации методов лечения рака имеют разную степень успеха для разных пациентов. Обычные клинические испытания, которые оценивают послеоперационный ответ опухоли, требуют отдельного испытания с большими интервалами и большими популяциями для проверки каждой комбинации. Вместо этого I-SPY 2 организован как непрерывный процесс. Он эффективно оценивает несколько режимов терапии, полагаясь на предикторы, разработанные в I-SPY 1, которые помогают быстро определить, будут ли пациенты с определенной генетической характеристикой реагировать на данный режим лечения. Исследование является адаптивным, поскольку исследователи учатся по ходу дела и не продолжают лечение, которое кажется неэффективным. Все пациенты классифицируются на основе маркеров тканей и изображений, собранных на ранней стадии и итеративно (маркеры пациента могут меняться со временем) на протяжении всего испытания, так что ранние выводы могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, показывающее положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показали положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут послужить основой для получения FDA ускоренного утверждения. I-SPY 2 может одновременно оценивать кандидатов, разработанных несколькими компаниями, повышая или исключая лекарства на основе немедленных результатов. Использование единой стандартной группы для сравнения для всех кандидатов в испытании значительно сокращает расходы по сравнению с отдельными испытаниями фазы 3. Все данные используются в отрасли. По состоянию на январь 2016 года I-SPY 2 сравнивает 11 новых методов лечения со «стандартной терапией» и, по оценкам, будет завершено в сентябре 2017 года. К середине 2016 года для более поздних стадий испытаний было выбрано несколько методов лечения.
Исследователи планируют использовать адаптивный дизайн исследования для ускорения разработки методов лечения болезни Альцгеймера с бюджетом в 53 миллиона евро. Ожидалось, что первое испытание в рамках этой инициативы начнется в 2015 году и в нем примут участие около десятка компаний.
Более короткие испытания могут не выявить долгосрочные риски, такие как возврат рака.
