Войти
| Имена | |
|---|---|
| Название IUPAC 2-метил-2-пропанил (2- {7- [2- (4-циано-2-фторфенокси) этил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил} этил) карбамат | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.170.290  |
| PubChem CID | |
| UNII | |
InChI
| |
УЛЫБКА
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C22H31FN4O4 |
| Молярная масса | 434,512 г · моль |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки на инфобокс | |
AZD1305- экспериментальный препарат-кандидат, который исследуется для лечения и купирования сердечных аритмий, в частности фибрилляция предсердий и трепетание. Исследования in vitro показали, что этот комбинированный блокатор ионных каналов быстро подавляет активирующий калиевый ток с задержкой выпрямления (IKr), кальциевый ток L-типа и входящий натриевый ток (INa).
Фибрилляция предсердий (ФП) - это форма сердечной аритмии, которая возникает при дезорганизованном и быстром снижении напряжения, проводимом через предсердия, что приводит к нерегулярной сокращение предсердий. Причины ФП включают артериальную гипертензию, кардиомиопатии, употребление алкоголя, вирусные инфекции и апноэ во сне, которые могут вызывать ФП за счет увеличения частоты возникновения деполяризации в раннем возрасте (EAD). EAD - это аномальная деполяризация и увеличение частоты потенциала действия, которое происходит в сердечных миоцитах до завершения нормальной реполяризации.
AZD1305 обладает антиаритмической активностью класса III, блокируя человеческий Связанный с эфиром ген (hERG) калиевый канал. hERG способствует образованию белков ионного канала калия, которые отвечают за проведение быстрого замедленного выпрямления калиевого тока. Блокирование этого тока увеличивает продолжительность потенциала действия (APD), увеличивает рефрактерный период и задерживает реполяризацию сердечных миоцитов в желудочках и предсердиях. Задержка реполяризации увеличивает восприимчивость к EAD.
AZD 1305 также действует на управляемые по напряжению натриевые каналы (Nav1.5) путем ослабления пикового (INapeak) и позднего натриевого тока (INalate), хотя последний ток подавляется сильнее. Ослабление INalate посредством AZD1305 зависит от концентрации и уменьшает наклон деполяризации и задерживает реполяризацию. Иналатная блокада AZD1305 снижает порог возбуждения натриевых каналов и удлиняет APD. Блокада IKr может привести к чрезмерному удлинению APD и нестабильности реполяризации, что может способствовать развитию аритмических состояний в сердце, включая EAD и Torsade de Pointes (TdP). При блокаде IKr выраженный INalate может способствовать развитию аритмий за счет увеличения вариабельности реполяризации. Блокада INalate AZD1305 модулирует индуцированную IKr-блокадой нестабильность APD, уязвимость реполяризации и вариабельность APD между ударами.
Исследования in vivo, а также in vitro обнаружили, что ингибирование INa и IKr с помощью AZD1305 является гораздо больше в миоцитах предсердий по сравнению с миоцитами желудочков. Эта избирательная активность AZD1305 в отношении предсердий продлевает эффективный рефрактерный период (ERF) и вызывает постреполяризационную рефрактерность (PRR) в миоцитах предсердий, что помогает подавить фибрилляцию предсердий.
AF и TdP могут быть индуцированы L-типом гиперактивность кальциевых каналов и повышенное высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Кальциевый ток L-типа также блокируется AZD 1305, который подавляет внутриклеточное повышение уровня кальция и колебания кальция, которые производят EAD. Комбинированная блокада INa, IKr и кальциевого тока L-типа является ключом к антиаритмическому потенциалу AZD1305 по сравнению с одной блокадой IKr.
Доступные антиаритмические агенты (AAD) используемые для поддержания ФП часто сопряжены с риском развития желудочковых проаритмий, поскольку они часто ограничиваются нацеливанием на единственный ионный канал (например, дофеилтид) и обладают однородной активностью во всем сердце. AZD1305 предлагает то преимущество, что он является селективным для предсердий ААД и комбинированным блокатором ионных каналов, который обеспечивает защиту от ЭАД, дисперсии реполяризации и проаритмий желудочков. В то же время AZD1305 подавляет ФП безопасным и эффективным образом, что потенциально может стать идеальным вариантом лечения первой линии в будущем.
