Войти
В позвоночных эмбриона, A ромбомер является транзиторно разделить сегмент развивающейся нервной трубки, в пределах заднего мозга области ( neuromere ) в области, которая в конечном счете станет ромбовидной. Ромбомеры выглядят как серия слегка суженных вздутий в нервной трубке, каудальнее головного изгиба. В эмбриональном развитии человека ромбомеры присутствуют к 29-му дню.
На ранних стадиях развития нервной трубки происходит сегментация нейроэпителия. Эта сегментация превращается в серию нейромеров. Каждый сегмент называется ромбомером. Каждый ромбомер развивает свой собственный набор нервных узлов и нервов. Позднее в развитии ромбомеры образуют ромбоцефалон, который у позвоночных образует задний мозг. Каждый ромбомер экспрессирует свой собственный уникальный набор генов, который, как было показано, влияет на постнатальное ритмическое поведение, такое как дыхание, жевание и ходьба. На мышах было показано, что формирование паттерна нервной трубки в ромбомерные сегменты может регулировать пространственный и временной вид центрального генератора паттернов. Ромбомеры считаются самоуправляемыми единицами развития, при этом определенные аспекты фенотипа ромбомеров определяются во время образования. Каждый ромбомер экспрессирует уникальную комбинацию факторов транскрипции, и поэтому каждый ромбомерный домен имеет свои собственные отличные молекулярные сигналы, которые теоретически могут устанавливать специфические для ромбомеров паттерны дифференцировки нейронов. Некоторые из этих популяций нейронов были идентифицированы у некоторых видов. Многие из зрелых ядер заднего мозга могут занимать либо одну, либо несколько областей, происходящих от ромбомеров. Было показано, что вестибулярные ядра охватывают все ромбомеры, некоторые из которых коррелируют с границами ромбомеров. Используя фосфорилированное ретроградное мечение, было показано, что вестибулоспинальные группы соответствуют в основном одиночным ромбомерам, а не нескольким ромбомерным регионам. Также было показано, что вестибулярно-глазные группы могут относиться либо к одному, либо к множеству ромбомеров, если ромбомеры тесно связаны. Был сделан вывод, что сегментация заднего мозга способствует проецированию аксонов в вестибулярном комплексе. Наконец, вестибулоспинальные нейроны, как было показано, дифференцируются в трех соседних ромбомерах, особенно в r4, r5 и r6. В то время как вестибулярно-глазные нейроны дифференцируются по семи, наименее дифференцированным по f4. Метод этой дифференциации до сих пор неизвестен, поскольку многие типы белков участвуют как в миграции, так и в экспрессии белков, а также в росте нейронов и апоптозе. Типы рецепторов также могут варьировать свою активность в зависимости от клетки.
Ромбомеры определяют закономерность последующего созревания ромбовидного мозга в его конечные части. Последние части определяются как мост, мозжечок и продолговатый мозг.
Клетки, образующие границы выпуклости ромбомера, размножаются намного быстрее, чем клетки в середине. Клеткам очень трудно переходить от одного ромбомера к другому, поэтому клетки, как правило, остаются в пределах одного ромбомера. Каждый ромбомер в конечном итоге дает начало одному или нескольким типам вестибулярных нейронов. Однако это не обязательно зависит от сегментации. Двигательные нервы формируются в зависимости от ромбомерных паттернов, но каждый нерв может происходить либо от одного ромбомера, либо от пары соседних ромбомеров. Кроме того, считается, что правильное развитие различных глоточных дуг зависит от взаимодействия с конкретными ромбомерами. С помощью этих механизмов клетки нервного гребня, например, из каждого ромбомера дают начало различным ганглиям или кластерам нейронов. Многие из этих ромбомеров были нанесены на карту не только у человека, но и у других видов. Например, было показано, что r2 дает начало тройничному ганглию, тогда как r4 дает начало коленчатому ганглию, а также спиральным ганглиям и ганглиям Скарпы. r5 и r6 дают начало отводящему нерву, а нижняя часть r6 и верхняя часть r7 дают начало каменистому ганглию. Наконец, граница r7, которая не контактирует с r6, дает начало яремным / узловатым ганглиям. Эти сопоставления, однако, не могут применяться к перекрестным видам.
Исследования показали, что количество нейронов в заднем мозге увеличивается по мере эволюции вида. Например, у мыши больше нейронов, чем у слизняка, но у шимпанзе больше нейронов, чем у мыши. Можно предположить, что отчасти это происходит из-за необходимости адаптироваться к увеличению размера вида. Кроме того, у некоторых видов ромбомеры явно сегментированы и остаются такими в течение длительного периода времени. У других видов сегментация со временем исчезает. Например, ромбомеры обнаруживаются с помощью световой микроскопии у мышей линии Swiss / Webster в течение эмбрионального дня (E) 10,5, но они исчезают на E11,5. Многие ромбомеры, если сравнивать их между видами, не образуют одни и те же объекты. Например, r2 и r3 были сопоставлены с мотонейронами тройничного нерва у многих видов. Однако не все виды имеют такую корреляцию.
У каждого ромбомера есть свой набор рецепторов, и одни и те же рецепторы могут вызывать разные действия. Например, одно исследование показало, что существуют белки, называемые Gli1, Gli2 и Gli3, которые влияют на развитие вентрального заднего мозга, а также необходимы для развития мотонейронов и правильного формирования нейронного паттерна в заднем мозге. Однако было неясно, насколько они важны и каковы их конкретные роли. Путем мутации белков Gli2 и Gli3, которые были особенно изучены, было обнаружено, что Gli2 и Gli3 содержат как домены активации, так и домены репрессии, тогда как Gli1 имеет только домены активации, которые полностью транскрипционные. Gli2 также оказался более сильным активатором, тогда как Gli3 был сильным репрессором. Gli2 и Gli3 имеют перекрывающиеся функции, которые касаются формирования паттерна вентрального спинного мозга, что важно для правильной организации и формирования мотонейронов. Это было показано, когда мутация белка Gli3 показывала только небольшое снижение экспрессии Olig2, тогда как при мутации белка Gli2 экспрессия Olig2 не обнаруживалась. Olig2 обычно экспрессируется в вентральной области нервной трубки. Мутации в белке Gli2 вызывают более серьезные повреждения вентрального паттерна заднего мозга, чем спинного мозга. Это показывает, что Gli2 выполняет различные функции в заднем мозге, которые Gli3 не может заменить. Gli2 и Gli3 в развивающемся заднем мозге также выполняют разные функции в передаче сигналов Shh (sonic hedgehog). Это вызвано дифференциальной модуляцией экспрессии генов, специфичной для каждого ромбомера. Наконец, исследования показали, что в ромбомере 4 формирование вентрального паттерна меньше зависит от мутации Gli2. Это показывает, что этот конкретный ромбомер имеет разные требования к Gli-белкам.
Также было показано, что ген Hox играет роль в формировании черепно-двигательных нервов. Было показано, что на судьбу ромбомера влияет дифференциальная экспрессия гена Hox. При мутациях в гене Hox черепные двигательные нервы формировались в других местах, чем обычно, или просто не формировались совсем. Одна возможность для этого заключалась в том, что ген Hox каким-то образом участвовал в регионализации в нервной трубке, и что экспрессия этого конкретного гена коррелировала с количеством происходящей миграции. Однако корреляции найти не удалось. Многие исследования показали небольшую корреляцию, но были равные количества, показывающие полное отсутствие корреляции. Количество возникшей корреляции было недостаточным, чтобы сделать конкретный вывод. Однако это могло произойти, потому что в исследованиях были получены данные только за ограниченный промежуток времени. Другая возможность такого отсутствия корреляции заключается в том, что большинство исследований было основано на гибридизации in situ, которая отображает только расположение транскриптов, а не белков. Третья возможность состоит в том, что исследования были сосредоточены на ромбомерах как ориентирах и, следовательно, коррелировали с ними домены экспрессии. Хотя исследования не смогли показать взаимосвязь между близкородственными нейронами из ромбомеров и экспрессией гена Hox, ген Hox по-прежнему является важным фактором, когда дело доходит до спецификации фенотипа нейронов. Ген Hox экспрессировался рострокаудально в той же последовательности, которая физически находилась внутри хромосомы, и его транскрипция регулировалась ретиноевой кислотой. Ген Hox был идентифицирован у всех позвоночных, и количество экспрессируемых генов Hox увеличивается по мере того, как виды позвоночных расходятся дальше от видов беспозвоночных. Определенные группы нейронов связаны с экспрессией гена Hox. На уровне r4 предполагается, что Hoxb1 придает идентичность ромбомеру 4 клеткам.
Также было показано, что ромбомеры способны влиять на положение, в котором растут ретикулоспинальные и брангиомоторные нейроны. Каждый ромбомер может вызывать повторяющийся паттерн ромбомеров-специфических нейронов, включая ретикулоспинальные нейроны, многие из которых имеют общие свойства, такие как медиолатеральное расположение. Ретикулоспинальные нейроны также занимают разные области в ромбомерах у разных видов. В одном исследовании было обнаружено, что ретикулярные нейроны в заднем мозге миноги, включающие истмические, бульбарные и маутнеровские клетки, развивались в консервативных ромбомер-специфичных положениях, подобных таковым у рыбок данио. Однако у разных видов ретикулоспинальные нейроны занимают разные области в ромбомерах. Также было показано, что моторные ядра тройничного и лицевого нерва плохо коррелируют с границами ромбомеров у миноги.
Несколько исследований показали, что фактор роста фибробластов (FGF) секретируется на границе средний мозг-ромбомер 1. Эти белки определяют поведение клеток в окружающей нейроэктодерме. Однако механизм интеграции сигнала и последующих действий остается неясным. Исследования показали, что рецепторы FGF или FGFR действуют частично избыточно, поддерживая выживание клеток в дорсальной эктодерме, способствуя идентичности ткани r1 и регулируя продукцию популяций вентральных нейронов, включая дофаминергические нейроны среднего мозга. У мышей, в то время как мутации fgfr2 и fgfr3 не мешали развитию среднего мозга и r1, мутации fgfr1 вызывали дефекты среднего мозга и r1.
Исследования показали, что самые ранние серотонинергические нейроны начинались в передних ромбомерах. Самая дорсальная группа нейронов произошла от ромбомера 1, а задний шов, который формируется из ромбомеров, как полагают, происходит от задних ромбомеров на несколько более поздних стадиях эмбрионального развития.
Ромбомеры также приводят к созданию вестибулярных проекционных нейронов, которые, вероятно, образуются относительно рано на стадиях развития ствола мозга.
В ромбомерах члены семейства транскрипционных факторов Т-бокса связаны с правильным развитием мигрирующих клеток. В то время как задний мозг развивается, тела клеток тройничного нерва мигрируют дорсолатерально внутри ромбомеров 2 и 3, тогда как лицевые клетки перемещаются дорсолатерально в r5 вблизи пиальной поверхности. Нейроны, которые образуют лицевое ядро, образуются в r4, но перемещаются вдоль переднезадней оси заднего мозга в r6, после чего перемещаются в дорсолатеральном направлении. Вестибулоакустические нейроны также продуцируются в r4. Однако у них есть уникальный паттерн миграции, когда их клеточные тела пересекают среднюю линию на противоположную сторону. Из этого можно сделать вывод, что множественные подклассы моторных нейронов продуцируются в определенных местах в развивающемся заднем мозге. Все они связаны экспрессией Tbx20. Моторные нейроны, продуцируемые в заднем мозге, избирательно экспрессируют Tbx20. При мутациях Tbx20 формирование паттерна областей ромбомеров и мотонейронов было нормальным, когда они были условными мутациями, а нейроны были постмитотическими. Премитотические мутанты Tbx20 обнаруживают многие нарушения миграции клеток, включая аномальную дорсолатеральную миграцию клеток тройничного нерва, задержку тангенциальной миграции лицевых нейронов и отсутствие трансмедианной миграции вестибулоакустических клеток. Однако мотонейроны заднего мозга, лишенные Tbx20, сохраняют способность распространять нейриты на периферию. Полное устранение Tbx20 не вызывает переключение нейронов тройничного и лицевого нерва на подъязычные нейроны. Лицевые нейроны мигрируют по касательной от r4 к r6, тогда как нейроны тройничного нерва, которые продуцируются в r2, мигрируют дорсолатерально нерадиально. Вестибулоакустические клетки мигрируют по средней линии на r4 контралатерально в задний мозг. Tbx20, по-видимому, обладает зависимой от контекста транскрипционной активностью. Это означает, что он может управлять различными программами миграции клеток, специфичными для разных типов клеток. Он должен уметь регулировать эти паттерны разными способами.
Несмотря на то, что было проведено множество исследований ромбомеров, где ромбомеры являются перекрестными привитыми видами, возможна неточность. Одним из возможных источников является повреждение ромбомера во время удаления, транспортировки или прививки. Другой возможный источник - смесь клеток разных видов после того, как ромбомеры были привиты, что может привести к загрязнению одной ромбомерной области другой, скорее всего, из соседних ромбомеров.
