Войти
A Химера, нацеленная на протеолиз (PROTAC ), представляет собой гетеробифункциональную небольшую молекулу, состоящую из двух активных доменов и линкер, способный удалять определенные нежелательные белки. Вместо того, чтобы действовать как обычный ингибитор ферментов, PROTAC действует, вызывая селективный внутриклеточный протеолиз. PROTAC состоят из двух ковалентно связанных белок-связывающих молекул: одна способна взаимодействовать с убиквитинлигазой E3, а другая связывается с целевым белком, предназначенным для разложения. Привлечение лигазы E3 к белку-мишени приводит к убиквитинированию и последующей деградации белка-мишени с помощью протеасомы. Поскольку PROTAC нужно только связывать свои мишени с высокой селективностью (а не ингибировать ферментативную активность целевого белка), в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки переделать ранее неэффективные молекулы ингибитора в качестве PROTAC для лекарств следующего поколения.
Первоначально описано Кэтлин Сакамото, Крейг Крюс и Рэй Дешэйс. В 2001 году технология PROTAC применялась рядом лабораторий по поиску лекарств с использованием различных лигаз E3, включая pVHL, Mdm2, beta-TrCP1, cereblon и c-IAP1. Йельский университет предоставил Arvinas лицензию на технологию PROTAC в 2013–2014 годах.
Деградация Protacs достигается за счет «захвата» убиквитин-протеосомной системы клетки (UPS). UPS состоит из активирующего фермента E1, который конъюгирует с ферментом E2, передавая молекулу убиквитина на E2. Затем E2 связывается с лигазой E3 в комплексе, который затем может распознавать белки-мишени для последующего мечения убиквитина и деградации протеосомой 26S.
