Неосакситоксин

Неосакситоксин

Имена
Название IUPAC [(3aS, 4R, 10aS) -5,10, 10-Тригидрокси-2,6-дииминооктагидро-1H, 8H-пирроло [1,2-c] пурин-4-ил] метилкарбамат
Другие названия 1H, 10H-пирроло (1,2-c) пурин-10,10-диол, 2-амино-4 - (((аминокарбонил) окси) метил) -3a, 4,5,6,8,9-гексагидро-5-гидрокси-6-имино-, (3aS, 4R, 10aS) -; 1H, 10H-пирроло (1,2-c) пурин-10,10-диол, 2-амино-4 - ((аминокарбонил) окси) метил-3a, 4,5,6,8,9-гексагидро-5- гидрокси-6-имино -, (3aS, 4R, 10aS) -; 1H, 10H-пирроло (1,2-c) пурин-10,10-диол, 2-амино-4 - ((аминокарбонил) окси) метил-3a, 4,5,6,8,9-гексагидро-5- гидрокси-6-имино -, (3aS- (3aalpha, 4alpha, 10aR *)) -
Идентификаторы
Номер CAS	64296-20-4
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
ChemSpider	19975931
ECHA InfoCard	100.237.662
KEGG	C17208
PubChem CID	135562690
UNII	6YRL8BWD9H
Панель управления CompTox (EPA )	DTXSID70880098
InChI InChI = 1S / C10H17N7O5 / c11-6-14-5-4 (3-22-8 (13) 18) 17 (21) 7 (12) 16-2-1-9 (19,20) 10 (5,16) 15-6 / h4-5,12,19-21H, 1-3H2, (H2,13, 18) (H3,11,14,15) / t4-, 5-, 10- / m0 / s1 Ключ: PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N InChI = 1 / C10H17N7O5 / c11-6 -14-5-4 (3-22-8 (13) 18) 17 (21) 7 (12) 16-2-1-9 (19,20) 10 (5,16) 15-6 / h4-5, 12,19-21H, 1-3H2, (H2,13,18) (H3,11,14,15) / t4-, 5-, 10- / m0 / s1 Ключ: PPEKGEBBBBNZKS- HGRQIUPRBS
УЛЫБКА C1CN2C (= N) N ([C @ H] ([C @ H] 3 [C @] 2 (C1 (O) O) NC (= N) N3) COC (= O) N) O
Свойства
Химическая формула	C10H17N7O5
Молярная масса	315,286
Опасности
Пиктограммы GHS
Сигнальное слово GHS	Опасно
Краткая характеристика опасности GHS	H300
Меры предосторожности GHS	P264, P270, P301 + 310, P321, P330, P405, P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки ink

Неосакситоксин (NSTX) включен, как и другие сакситоксин -аналоги, в широкую группу природных нейротоксических алкалоидов, широко известных как паралитические токсины моллюсков (PST). Исходное соединение PST, сакситоксин (STX), представляет собой трициклический пергидропуриновый алкалоид, который может быть замещен в различных положениях, что дает более 30 встречающихся в природе аналогов STX. Все они являются родственными производными имидазолингуанидиния.

• 1 Источники
• 2 Структура и свойства
• 3 Механизм действия
• 4 Воздействие на человека
  • 4.1 Токсическое действие, связанное с уровнями в плазме of NSTX
  • 4.2 Анестезирующий эффект, вызванный местной инфильтрацией NSTX
• 5 См. также
• 6 Ссылки

NSTX и другие PST, производятся несколькими видами морских динофлагеллат (эукариоты) и пресноводные цианобактерии, сине-зеленые водоросли (прокариоты), которые могут образовывать обширные цветения по всему миру. В особых условиях, во время вредоносного цветения водорослей (HAB) или красного прилива, все эти токсины могут накапливаться в моллюсках, питающихся фильтром, таких как мидии, моллюски и устрицы, и могут вызывать вспышка паралитического отравления моллюсками (PSP).

Аналоги сакситоксина, связанные с PSP, можно разделить на три категории:

• карбамат соединения, включая сакситоксин, неосакситоксин и гониаутоксины 1 –4.
• соединения, включая токсины C и B.
• соединения в отношении присутствия или отсутствия 1-N-гидроксильных, 11-гидроксисульфатных и 21-N-сульфокарбамоильных замещений, как а также эпимеризация в положении C-11.

NSTX очень похож на сакситоксин, как и все нейротоксины, связанные с PSP, с той лишь разницей, что NSTX показывает одну гидроксильную группу, связанную с азотом «1», где сакситоксин содержит один водород.

Этот пурин является высокогидрофильным и термостабильным, он не разрушается при варке. Более того, он очень стабилен при обычном хранении, особенно в кислых условиях.

NSTX блокирует внеклеточную часть, внешний вестибюль, некоторых потенциалозависимых натриевых каналов в очень мощных и обратимым образом, без поражения других ионных каналов.

«Управляемый напряжением», также называемый «чувствительный к напряжению» и «зависимый от напряжения» натриевый канал, также известный как «VGSC» или «навигационный канал», являются ключевыми элементами нормальной физиологии у различных животных, включая мух, пиявок, кальмаров и медуз, а также у млекопитающих и позвоночных, не являющихся млекопитающими. Этот большой интегральный мембранный белок играет важную роль в инициировании и распространении потенциалов действия в нейронах, миоцитах и ​​других возбудимых клетках.

Nav-каналы образуют основу у животных. Каналы Nav произошли от каналов Ca и присутствовали у общего предка хоанофлагеллят и животных, хотя этот канал, вероятно, был проницаем как для Na, так и для Ca. Таким образом, как и многие другие нейронные каналы и рецепторы, Nav-каналы появились раньше нейронов. У беспозвоночных есть два Nav-канала (Nav1 и Nav2), тогда как Nav-каналы позвоночных относятся к семейству Nav1.

Белки натриевых каналов в головном мозге млекопитающих состоят из ассоциации, включающей одну альфа-субъединицу и одну или несколько вспомогательных бета-субъединицы. Было описано девять типов альфа-субъединиц (от Na v 1,1 до Na v 1,9), и десятая родственная изоформа (Na x) также может играть некоторую роль. как канал навигации. На основе этой информации можно описать десять классов Nav: от Na v 1,1 до Na v 1,9 и Na x.

Бывшие пять, но в последнее время шесть сайтов рецептора нейротоксина были распознается между семью рецепторными сайтами, расположенными в альфа-субъединице рецептора натриевого канала позвоночных:

• Сайт 1 связывает блокаторы натриевых каналов тетродотоксин и сакситоксин.
• Сайт 2 связывает жирорастворимые активаторы натриевых каналов, такие как вератридин. 27>
• Сайт 3 связывает токсины альфа-скорпиона и морского анемона, которые замедляют инактивацию натриевых каналов.
• Сайт 4 связывает токсины бета-скорпионов, которые влияют на активацию натриевых каналов.
• Сайт 5 связывает бреветоксины полиэфирной лестницы и сигуатоксин.
• Сайт 6 связывает дельта-конотоксин.
• Сайт рецептора местного анестетика связывает местные анестетики, антиаритмические препараты и противоэпилептические препараты.

NSTX и другие блокаторы сайта 1 имеют высокая аффинность (очень низкая константа диссоциации) и высокая специфичность для каналов Nav. Действие NSTX оказывает минимальное влияние на сердечный Nav, где он проявляет примерно в 20–60 раз меньшее сродство, чем Nav-каналы из скелетных мышц и мозга крысы. Большинство данных подчеркивает роль «устойчивого к STX» Na v канала 1.5 в сердце человека.

Токсины, такие как неосакситоксин и тетродотоксин, имеют меньшее сродство к большинству сердечных Nav-каналов, чем к большинству Nav-каналов в нервная ткань. Более того, NSTX настолько активен на нервном канале, что примерно в миллион раз сильнее, чем лидокаин.

Этот механизм действия может вызывать два хорошо известных вида эффектов в человек:

Токсический эффект, связанный с плазменными уровнями NSTX

Его можно приблизительно описать с помощью одной из классических моделей нейротоксического заболевания, известного с древних времен как красный прилив, наиболее опасный водоросль. цветение (ВЦВ). Эта хорошо известная клиническая модель представляет собой «паралитическое отравление моллюсками».

Конечно, существуют большие различия между разными цветениями водорослей из-за смешения видов, включенных в каждую ВЦВ, обычно связанного с условиями окружающей среды; из-за уровней и качества PST, продуцируемых в каждом HAB, они могут модулироваться сопутствующими микроорганизмами; и, наконец, что не менее важно, из-за специфических свойств каждого типа PST, например:

• Бреветоксины представляют собой жирорастворимые (гидрофобные) морские токсины на основе простых полиэфиров; их преобладающий эффект - возбуждающий (блокируется тетродотоксином), опосредованный усилением клеточного притока натрия; и связываются с сайтом 5 на Nav (подобно сигуатоксину).
• Токсичность тетродотоксина (ТТХ) связана с заметными и неожиданными сердечно-сосудистыми эффектами (например, гипотензией и брадикардией). Эти эффекты являются неожиданными из-за печально известной ТТХ-резистентности, наблюдаемой в навигационном канале сердца позвоночных. Более того, эта характеристика сердечного Nav-канала млекопитающих приписывается преобладанию в сердце изоформы ТТХ-устойчивого Nav-канала (Na v 1,5). Напротив, как предполагается на физиологической основе, NSTX вызывает только легкие и преходящие сердечно-сосудистые нарушения во время экспериментальной интоксикации (нет данных о клинической токсичности чистого NSTX).
• STX имеет два положительных заряда, в отличие от одиночного TTX. заряда и GTX2 / 3, естественного конгенера STX с чистым зарядом +1. Ввиду их довольно различных структур неудивительно, что STX и TTX по-разному связываются с VGSC. Фактически, когда Phe 385 рядом с фильтром селективности Na v 1.2 мутирует в Cys, сродство канала к TTX снижается в 3000 раз, тогда как для STX уменьшается (только) в 340 раз.
• Имеются очень ограниченные данные об относительной эффективности различных PST, и разработка методов, альтернативных биологическим анализам животных, для обнаружения морских токсинов является насущной необходимостью.

Несмотря на гетерогенность и плохо изученную эпидемиологию, клиническая Изображение PSP может быть полезно для прогнозирования клинических эффектов системного NSTX.

• В наиболее частой и доброкачественной ситуации пациент страдает легкой кратковременной парестезией рта или конечностей.
• В умеренных случаях может наблюдаться периоральное покалывание, переходящее в онемение, распространяющееся на лицо и шею.
• В тяжелых случаях у пациента может развиться апноэ вследствие моторного блока, требующего искусственной вентиляции легких.

Обычно у жертв легкой и тяжелой острой интоксикации токсин выводится с мочой в течение первых 24 часов после приема внутрь, и улучшиться до полного выздоровления в первый день внутрибольничной помощи (когда жизненно важная поддержка оказывается своевременно).

Когда вспышки PSP происходят в отдаленных местах, где медицинская помощь ограничена, летальность составляет менее 10%. у взрослых, но может достигать 50% у детей младше шести лет. Это различие могло быть вторичным по отношению к разным дозам и составу задействованных смесей PST; задержка в оказании медицинской помощи; или какая-то восприимчивость детей. Более свежая информация предполагает, что летальность может составлять около 1% пациентов с симптомами, включая случаи, когда требовалась воздушная транспортировка из отдаленных мест Аляски.

Электрофизиологические наблюдения продемонстрировали субклинические аномалии, сохраняющиеся в течение нескольких дней или недель после клинического выздоровления.

Некоторые данные свидетельствуют о наличии метаболических путей для последовательного окисления и глюкуронизации PST in vitro, которые являются начальной реакцией детоксикации для выделения этих токсинов у людей.

Судебно-медицинский анализ смертельных случаев. после тяжелых случаев сделать вывод, что токсины PSP метаболически трансформируются человеком и выводятся из организма путем выделения с мочой и фекалиями, как и любое другое соединение ксенобиотиков.

Учитывая гетерогенный характер смесей токсинов, содержащихся в загрязненных двустворчатые моллюски, безопасный предел содержания токсина в моллюсках, пригодный для употребления в пищу человеком, выражается в «эквивалентах сакситоксина». По данным Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций (ФАО) и Европейского парламента, этот предел составляет 80 микрограммов эквивалента сакситоксина на 100 грамм мяса мидий (каждая мидия весит около 23 г). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США применяет то же определение к качеству «рыбы», но термин «рыба» относится к пресноводным или морским плавниковым рыбам, ракообразным, другим формам водных животных, кроме птиц или млекопитающих, и всем моллюскам; и включить использование «частей на миллион» в качестве еще одного показателя концентрации сакситоксинового эквивалента в упомянутых продуктах питания.

Парадоксально, но хроническое и / или повторяющееся воздействие токсинов морских морепродуктов, что является гораздо более реалистичным явлением, не наблюдалось. полностью осмотрена. Одно исследование на крысах, подвергавшихся хроническому (12 недель) введению NSTX, продемонстрировало некоторое снижение потребления воды и пищи и умеренную степень преходящего холестаза, вероятно, связанного с голоданием, без других аномалий.

Анестезирующий эффект, вызванный местная инфильтрация NSTX

Это действие было продемонстрировано на животных и людях.

Медицинское использование анестезирующего эффекта NSTX подтверждается тремя причинами:

1. Продолжительность анестезии NSTX:
   • Любой доступный в настоящее время местный анестетик практически не дает клинического эффекта через 12 часов после однократной инъекции. Затем, в случаях сильной или продолжительной боли, некоторым пациентам требуются повторные инъекции, катетеры, помпы и опиоиды, чтобы чувствовать себя комфортно, с различными побочными эффектами, затратами и рисками.
   • С другой стороны, местная инфильтрация NSTX производит длительную анестезию по сравнению со всеми доступными в настоящее время местными анестетиками. Некоторые исследования продемонстрировали анестезирующий эффект, продолжающийся более недели после однократной инъекции у грызунов при использовании состава с пролонгированным высвобождением, без гистологических или функциональных последствий.
   • Кроме того, два сообщения о людях продемонстрировали сильное усиление анестезирующего эффекта NSTX, бупивакаина и адреналин.
2. Местная безопасность NSTX:
   • Все доступные местные анестетики связаны с местным повреждением в разных моделях. Этот нежелательный эффект может быть усилен препаратами с замедленным высвобождением.
   • Напротив, несколько исследований показывают местную безопасность нейротоксинов, связанных с сакситоксином, включая очень чувствительные модели, и нет оснований предполагать иное для NSTX.
3. Системная безопасность NSTX:
   • Несмотря на успехи инъекций под ультразвуковым контролем, острая системная токсичность местных анестетиков все еще остается нерешенной клинической проблемой и может иметь разрушительные последствия, связанные с неврологическими и сердечно-сосудистыми эффектами всех доступных местных анестетиков..
   • В остальном клинический опыт и модели на животных показывают относительную безопасность случайной и экспериментальной интоксикации NSTX (когда соответствующая поддерживающая терапия предоставляется своевременно).
   • Недавние исследования на овцах показывают безопасное предел, из-за моторного блока, более 1 мкг / кг для внутривенной инъекции NSTX, с полным восстановлением после краткого курса искусственной вентиляции легких.
   • Что касается системной безопасности, сакситоксины диффундируют через гематоэнцефалический барьер, но из-за специфичности Nav-канала острая токсичность связана с очень низким риском судорог. Это устанавливает важное различие с текущей токсичностью местных анестетиков.
   • Как можно было предсказать по избирательности ионных каналов, клиническая картина интоксикации NSTX практически лишена аритмий, что свидетельствует о другом различии с многочисленными сердечными эффектами доступных местных анестетиков.
   • И последнее, но не менее важное: некоторая степень улучшения терапевтического индекса NSTX может наблюдаться при смешивании с бупивакаином и / или адреналином.

В заключение, NSTX представляет собой четко определенную молекулу с длительным и длительным действием. иногда опасные отношения с людьми. Недавние исследования предполагают клиническое применение в качестве нового местного анестетика, что звучит «слишком хорошо, чтобы быть правдой», но требуются дополнительные исследования.

• Канадские справочные материалы