Войти
| Синдром Гроба – Лоури | |
|---|---|
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Гроба – Лоури генетическое заболевание, которое является Х-сцепленным доминантным и вызывает серьезные психические проблемы, иногда связанные с аномалиями роста, сердечными аномалиями, кифосколиозом, а также слуховыми и зрительными аномалии.
Синдром Коффина – Лоури является Х-сцепленным заболеванием в результате мутаций потери функции в гене RPS6KA3, который кодирует RSK2 (рибосомная S6-киназа 2). В RPS6KA3 были идентифицированы множественные мутации, которые могут вызывать заболевание, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, вставки и делеции. Люди с CLS редко поражают родителей, что позволяет предположить, что большинство инцидентов возникает в результате мутаций de novo в зародышевой линии. Отсутствие модели наследования может быть связано с тем, что пораженные люди вряд ли являются родителями детей. Однако в 20–30% случаев болезнь имеет семейный анамнез. В этих случаях заболевание обычно передается по наследству от матери. Поскольку RPS6KA3 расположен на X-хромосоме, у мужчин (которые обладают только одной копией X-хромосомы) проявляются более серьезные симптомы, чем у женщин. Пораженные самки обычно обладают одной мутированной копией гена RPS6KA3 и одной копией дикого типа. Случайная инактивация одной копии Х-хромосомы у женщин смягчает влияние мутантного аллеля. Иногда женщины рождаются с двумя мутировавшими аллелями. В этих случаях симптомы такие же серьезные, как у мужчин, страдающих этим заболеванием.
Распространенность CLS не определена из-за редкости заболевания, но, по оценкам, CLS влияет на 1 на 50 000 и 1 на 100 000 человек. Пренатальное тестирование доступно для проверки CLS у потомства, если у члена семьи был диагностирован CLS.
RSK2 контролирует активность белков, имеющих решающее значение для нормального функционирования клеток. Мутации в гене RPS6KA3 могут приводить к экспрессии белка RSK2 (рибосомная киназа S6 2) с пониженной или отсутствующей киназой функция. RSK2 является нижестоящим компонентом каскада MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который сам по себе является киназой. RSK2 фосфорилирует клеточные белки (включая гистон H3 и CREB), которые регулируют экспрессию эукариотических генов. У людей с синдромом Коффина – Лоури фосфорилирование транскрипционных регуляторов снижено из-за ослабленной активности киназной активности RSK2. RSK2 обычно активируется киназой ERK MAP. Мутировавший RSK2 может быть дефицитным для активации ERK, или его киназная активность может быть снижена, несмотря на активацию ERK. Наиболее частая мутация в RPS6KA3 - это ранний стоп-кодон, который не может продуцировать функциональный белок, что указывает на то, что этиология заболевания, скорее всего, возникает из-за эффектов потери функции. Замещающие мутации (которые изменяют одну аминокислоту) также вызывают заболевание. RSK2 высоко экспрессируется в головном мозге, особенно в неокортексе, гиппокампе и клетках Пуркинье, все из которых участвуют в когнитивных функциях и поведении. Имеются некоторые экспериментальные доказательства того, что RSK2 регулирует синаптическую передачу и пластичность нейронных клеток.
Симптомы заболевания более серьезны у мужчин, которые обычно диагностируются в раннем детстве. Дети, страдающие CLS, демонстрируют когнитивные нарушения разной степени тяжести. Дополнительные нервно-мышечные особенности включают апноэ во сне, мышечную спастичность, прогрессирующую потерю мышечной силы и тонуса, ведущую к параплегии или частичному параличу. Больные подвержены повышенному риску инсульта. Некоторые пациенты испытывают приступы падения, вызванные стимулом (SIDA, временные паралитические эпизоды без потери сознания), вызванные непредсказуемыми стимулами окружающей среды (прикосновение, запахи, звуки и т. Д.). Эпизоды SIDA учащаются по мере прогрессирования заболевания и становятся более частыми в подростковом возрасте у мужчин. Дополнительные клинические физические особенности включают маленькие мягкие руки с конусообразными пальцами. Отчетливая структура лица, такая как плоский нос, широко расставленные и наклоненные вниз глаза, выступающий лоб и широкий рот с большими губами, сообщаются как совпадающие черты лица у пациентов с этим заболеванием. Некоторые люди страдают потерей слуха. Другие демонстрируют кифосколиоз (разнонаправленное искривление позвоночника), что может привести к затруднению дыхания и / или легочной гипертензии. Могут возникнуть кардиореспираторные осложнения, поэтому пациентам с CLS рекомендуется проходить регулярный мониторинг нарушений позвоночника. Физические обследования, компьютерная томография и рентгеновские снимки являются стандартными методами оценки. Больные часто невысокого роста. Поведенческие симптомы включают агрессию и депрессию, но они могут быть вторичными по отношению к эмоциональным последствиям значительных физических недостатков, связанных с этим расстройством.
У пациентов с синдромом Коффина – Лоури могут возникать трудности с жеванием и глотанием, для чего существуют диагностические оценки. Среди них - видеофлюороскопическая оценка глотания (VFSE), шкала жевательной способности Карадумана и шкала проникающей аспирации (PAS), которая используется для оценки случайного вдыхания частиц пищи. Педиатрический инструмент оценки (PEDI-EAT-10) также включает измерение тяжести дисфагии (затруднение глотания). Молекулярно-генетическое тестирование может использоваться для подтверждения генетического диагноза синдрома Коффина – Лоури или для оценки риска беременности в пострадавших семьях.
Таблица симптомов:
| Симптом | Описание | Частота (мужчины) | Частота (женщины) | При первом наблюдении | Прогноз | Лечение |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Когнитивные нарушения | Умственная отсталость | Наиболее часто тяжелая | Интеллект варьируется от тяжелого до относительно нормального | Переменная | ||
| Апноэ во сне | Нарушение сна, при котором дыхание начинается / останавливается, человек часто храпит | Более часто | Реже | Прогрессивный | Аппарат CPAP | |
| Мышечная спастичность | Жесткие мышцы | Наиболее часто | Реже | Миорелаксанты | ||
| Потеря мышечной силы | Параплегия или частичный паралич | Физическая терапия | ||||
| Задержка речи | Ограниченный словарный запас | Наиболее часто | Наименее часто | Логопедия | ||
| Сердечно-сосудистые осложнения | Дисфункция митрального клапана, застойная сердечная недостаточность | Наиболее тяжелая | Часто | Преждевременные де ath | ||
| Инсульт | Прерванный кровоток в головном мозге | |||||
| Судороги | Внезапные, нерегулярные движения тела, которые могут быть резкими | Обычные | Обычные | 1 год и старше | В зависимости от степени тяжести может привести к смерти | Лекарства, такие как вальпроат |
| Атаки падения, вызванные стимулом (SIDA) | Мгновенная потеря мышечного тонуса в результате внезапного неожиданного осязания слуховых раздражителей, но без потери сознания | Редко, но наблюдается | Редко, но наблюдается | Подростковый возраст | Прогрессивный | Назначенные бензодиазепины |
| Маленькие / мягкие / мясистые руки | Чаще | Реже | При рождении | |||
| Конические пальцы | Более часто | Реже | При рождении | |||
| Сплющенный нос | Наиболее часто | Наименее часто, но изменчиво | Детство | |||
| Широко разделенные / наклонные вниз глаза | Наиболее часто встречаются | Реже встречаются, но изменчивы | При рождении | |||
| Выступающий лоб | Выступающий лоб | Наиболее часто | Наименее часто, но изменчиво | Раннее младенчество | ||
| Широкий рот / большие губы | Наиболее тяжелое состояние | Наименее часто, но вариабельно | 2 года | Прогрессирующая | ||
| Сенсорная глухота | Потеря слуха | Наиболее частая | Наименее распространенная | Нет лечения; можно использовать кохлеарные имплантаты или слуховые аппараты | ||
| Кифосколиоз | Аномальное искривление позвоночника в 2-х плоскостях, закругление позвоночника наружу | Наиболее серьезное | Реже всего | Прогрессирующий | Тяжелый кардиореспираторный компромисс и, в конечном итоге, смерть | Физическая терапия |
| Низкий рост | Диапазон роста 115–158см | Наиболее частые | Наименее распространенные | Раннее детство | ||
| Агрессивность | Жестокое поведение | Рисперидон по рецепту | ||||
| Депрессия | Чувства грусти | Очень редко | Наиболее тяжелые | 20 лет | Психиатрическая терапия, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | |
| Затрудненное глотание | Сложно время глотания | Обычное | Обычное | 3 года | Реабилитация | |
| Затруднения при жевании | Затруднения при жевании | Обычное | Обычное | 3 года | Реабилитация | |
| Кашель во время еды | Кашель во время еды | Обычное | Обычный | 3 года возрастные уши | Реабилитация | |
| Длительное свистящее дыхание | Кашель, сопровождающийся продолжительным свистящим звуком из груди | Обычное | Обычное | 3 года | Реабилитация | |
| Слизь | Отхаркивание слюны и слизи | Обычное | Обычное | 3 года | Реабилитация | |
| Неспособность принимать пищу | Неспособность легко принимать пищу | Обычное | Обычное | 3 года | Реабилитация |
Синдром вызван мутациями в гене RPS6KA3 . Этот ген расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.2). Ген RPS6KA3 производит белок , который участвует в передаче сигналов внутри клеток. Исследователи считают, что этот белок помогает контролировать активность других генов и играет важную роль в мозге. Белок участвует в клеточных сигнальных путях, необходимых для обучения, формирования долговременных воспоминаний и выживания нервных клеток. Белок RSK2, кодируемый геном RPS6KA3, представляет собой киназу, которая фосфорилирует некоторые субстраты, такие как CREB и гистон H3. RSK2 участвует в дистальном конце сигнального пути Ras / MAPK. Мутации в RPS6KA3 нарушают функцию белка, но неясно, как недостаток этого белка вызывает признаки и симптомы синдрома Коффина-Лоури. На данный момент обнаружено более 120 мутаций. У некоторых людей с признаками синдрома Коффина – Лоури не обнаружены мутации в гене RPS6KA3. В этих случаях причина состояния неизвестна.
Это состояние наследуется по доминантному паттерну Х-сцепленного. Состояние считается Х-сцепленным, если ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме (одной из двух половых хромосом). Наследование является доминантным, если одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать состояние.
У большинства мальчиков с синдромом Коффина – Лоури в семье не было этого заболевания. Эти случаи вызваны новыми мутациями в гене RPS6KA3 (мутации de novo). Новая мутация означает, что ни у одного из родителей нет измененного гена, но пострадавший человек может передать его своим детям.
Рентгенологические и нейровизуализационные исследования могут быть полезны для подтверждения диагноза синдрома Коффина – Лоури. Снижение активности рибосомной киназы S6 в культивируемых фибробластах или трансформированных лимфобластных клетках самца указывает на синдром Коффина – Лоури. Исследования активности ферментов нельзя использовать для диагностики пораженной женщины.
Доступно молекулярно-генетическое тестирование образца крови или клеток из мазка со щеки для выявления мутаций в гене RSK2. Это тестирование можно использовать для подтверждения, но не для исключения диагноза синдрома Коффина – Лоури, потому что не у всех больных есть обнаруживаемая мутация.
Нет лекарства от Синдром Коффина – Лоури. Клинические цели сосредоточены на лечении симптомов. Поскольку вызванные стимулом дроп-атаки (SIDA) могут привести к физическому ущербу для пациентов с расстройством, использование лекарств для предотвращения или уменьшения количества эпизодов SIDA является приоритетом безопасности. Для защиты пациентов от травм также использовались физические меры предосторожности, включая использование шлема или инвалидной коляски. Поскольку внезапное возбуждение или испуг могут вызвать приступ SIDA, важно свести к минимуму воздействие поразительных раздражителей. К прописанным лекарствам относятся бензодиазепины (транквилизаторы, используемые для лечения тревоги), вальпроат (применяемый для лечения эпилепсии и биполярного расстройства) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (используемые для лечения большой депрессии). Когда пораженные люди проявляют агрессивное или деструктивное поведение, которое может нанести вред себе или другим, в конечном итоге может быть назначен антипсихотический препарат рисперидон. Рекомендуется регулярно контролировать развитие позвоночника с помощью рентгеновского и физического обследования. Эхокардиограммы рекомендуются каждые 5-10 лет для оценки сердечной функции и развития. Семьям рекомендуется получить генетическое консультирование, чтобы понять и подготовиться к оказанию помощи детям, страдающим синдромом Коффина-Лоури.
У мужчин с синдромом Коффина-Лоури продолжительность жизни может значительно сократиться.. Пациенты могут дожить до двадцати лет, но обычно страдают от ранней смертности из-за сердечных, респираторных и послеоперационных осложнений. Прогрессирование нарушения сердечной деятельности с течением времени может потребовать хирургических вмешательств для противодействия дисфункции митрального клапана, врожденным порокам сердца, открытому артериальному протоку и гипертрофии желудочков. Кифосколиоз может со временем ухудшаться и способствовать возникновению этих патологий.
Коффин-Лоури был впервые описан Грейндж С. Коффин (род. 1923) в 1966 году и независимо Робертом Брайаном Лоури (б.. 1932) в 1971 году. В 1975 году доктор Темтами показал, что эти случаи представляют собой единый синдром.
В 1972 году Питер Г. Прокопис и Б. Тернер опубликовали тематическое исследование семьи из четырех братьев с Коффином. Синдром Лоури, у родственников женского пола, особенно у сестер, есть лишь незначительные деформации и аномалии. В 1975 году Самиа Темтами сообщила о восьми пациентах из трех разных семей, у которых наблюдались симптомы синдрома Коффина-Лоури, предполагая, что это расстройство встречается чаще, чем предполагалось, и часто не диагностируется. На основе этих отчетов А. Г. Хантер, Симона Гильгенкранц и И. Д. Янг установили синдром Коффина-Лоури как новый медицинский диагноз и назвали его для двух врачей, чтобы первоначально описать его клинические симптомы. С тех пор дополнительные тематические исследования расширили первоначальный список клинических признаков и симптомов. В 2002 году Хелен Фриссира и Р. Дж. Сименсен идентифицировали делецию из 3 пар оснований в гене, кодирующем RSK2, что было первым сообщением о гене, ответственном за Коффина-Лоури.
Фонд Coffin – Lowry Syndrome Foundation действует как центр обмена информацией о синдроме Коффина – Лоури и проводит форум для пострадавших семей. Программа семейного поиска способствует формированию сообщества и совместному использованию ресурсов для недавних диагнозов.
Фонд синдрома Коффина-Лоури был создан в 1991 году. Миссия Фонда состоит в предоставлении информационных ссылок, ресурсов и баз данных для семей и пациентов. справляется с болезнью и позволяет им общаться друг с другом. Семьи и пациенты могут поделиться своим опытом и получить советы на онлайн-сайте фонда, а также найти полезные службы, поддержку по телефону и ежедневные новости о медицинском прогрессе в понимании и лечении людей, страдающих синдромом Коффина-Лоури. Символ основания - яблоко, выбранное из-за того, что оно символизирует знание, женскую красоту, бессмертие, возрождение и мир. Фонд обеспечивает сеть поддержки и источник надежды для семей пациентов с синдромом Коффина-Лоури.
Эта статья включает в себя текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США и Национального института неврологических расстройств и Ход.
| Классификация | D |
|---|
.
