Войти
| Нейтронозахватная терапия рака | |
|---|---|
| Специальность | онкология |
| [редактирование Викиданных ] | |
нейтронно-захватная терапия (NCT ) - это нехирургический терапевтический метод лечения локально инвазивных злокачественных опухолей, таких как первичные опухоли головного мозга, рецидивирующие рак головы и шеи, а также кожные и внекожные меланомы. Это двухэтапная процедура: сначала пациенту вводят лекарство, определяющее локализацию опухоли, содержащее нерадиоактивный изотоп бор-10 (B), который имеет высокую склонность к захвату тепловые нейтроны. Поперечное сечение B (3,837 сараев ) во много раз больше, чем у других элементов, присутствующих в тканях, таких как водород, кислород и азот. На втором этапе пациента облучают надтепловыми нейтронами, источником которых является ядерный реактор или ускоритель. После потери энергии при проникновении в ткань нейтроны захватываются B, который впоследствии испускает высокоэнергетические альфа-частицы, которые убивают соседние клетки, которые поглотили достаточное количество B. Все клинические опыты с NCT на сегодняшний день связаны с не -радиоактивный изотоп бор-10, и это известно как борная нейтронно-захватная терапия (BNCT ). Использование других нерадиоактивных изотопов, таких как гадолиний, ограничено экспериментальными исследованиями и не использовалось в клинических условиях. БНЗТ была оценена клинически как альтернатива традиционной лучевой терапии для лечения высокозлокачественных глиом, менингиом и рецидивирующих местно-распространенных раковых опухолей области головы и шеи и поверхностных кожных и внекожные меланомы.
После первого открытия нейтрона в 1932 году сэром Джеймсом Чедвик, Х. Дж. Тейлор в 1935 году показали, что ядра бора-10 имеют склонность к захвату тепловых нейтронов. Это приводит к делению ядер бора-11 на урезанные ядра гелия-4 (альфа-частицы) и ионы лития-7. В 1936 году Г.Л. Лочер, ученый из Института Франклина в Филадельфии, штат Пенсильвания, осознал терапевтический потенциал этого открытия и предположил, что нейтронный захват можно использовать для лечения рака. WH Sweet из Массачусетской больницы общего профиля впервые предложил методику лечения злокачественных опухолей головного мозга и испытание BNCT против самой злокачественной из всех опухолей головного мозга, мультиформной глиобластомы, с использованием буры в качестве агента доставки бора в 1951 году. Клинические испытания были начаты в 1951 году. сотрудничество с Брукхейвенской национальной лабораторией на Лонг-Айленде, Нью-Йорк, США, и Массачусетской больницей общего профиля в Бостоне в 1954 году.
Ряд исследовательских групп по всему миру продолжили раннюю новаторскую работу Уильяма Свита и Ральфа Фэйрчайлда. и, в частности, новаторские клинические исследования Хироши Хатанаки (畠 中 洋). Клинические испытания были проведены в ряде стран, включая Японию, США, Швецию, Финляндию, Чехию, Аргентину и Европейский Союз. Программа в Японии перешла от источника нейтронов в реактор к ускорителям.
Нейтронно-захватная терапия - это бинарная система, которая состоит из двух отдельных компонентов для достижения терапевтического эффекта. Каждый компонент сам по себе не вызывает опухолей, но в сочетании они могут быть очень смертельными для раковых клеток.
1) Соединение бора (b) селективно абсорбируется раковыми клетками. 2) Нейтронный луч (n) направлен на место рака. 3) Бор поглощает нейтрон. 4) Бор распадается, испуская радиацию, убивающую рак. BNCT основан на ядерных реакциях захвата и деления, которые происходят, когда нерадиоактивный бор-10, который составляет примерно 20% природного элементарного бора, облучается нейтронами соответствующей энергии, чтобы получить возбужденный бор-11 (B *). Он подвергается мгновенному ядерному делению с образованием высокоэнергетических альфа-частиц (ядер He) и высокоэнергетических ядер лития-7 (Li). Ядерная реакция:
Как альфа-частицы, так и ядра лития производят близкорасположенную ионизацию в в непосредственной близости от места реакции, в диапазоне 5–9 мкм, что приблизительно равно диаметру клетки-мишени. Смертоносность реакции захвата ограничена борсодержащими клетками. Таким образом, БНЗТ можно рассматривать как биологически и физически направленный тип лучевой терапии. Успех BNCT зависит от избирательной доставки достаточного количества B в опухоль, при этом только небольшие количества локализуются в окружающих нормальных тканях. Таким образом, нормальные ткани, если они не усвоили достаточное количество бора-10, могут быть избавлены от ядерных реакций захвата и деления. Нормальная переносимость тканей определяется реакциями ядерного захвата, которые происходят с водородом и азотом нормальной ткани.
Синтезировано большое количество агентов доставки бора. Первый, который использовался в основном в Японии, представляет собой полиэдрический боран-анион или BSH (Na 2B12H11SH), а второй - дигидроксиборильное производное фенилаланина, называемое боронофенилаланином. или BPA. Последний использовался во многих клинических испытаниях. После введения BPA или BSH путем внутривенной инфузии место опухоли облучают нейтронами, источником которых являются специально сконструированные ядерные реакторы. Также используются специально разработанные ускорители. До 1994 года пучки тепловых нейтронов с низкой энергией (< 0.5 эВ ) использовались в Японии и США, но, поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения в ткани, более высокая энергия (>0,5 эВ <10 кэВ ) пучки эпитепловых нейтронов, которые имеют большую глубину проникновения, использовались в клинических испытаниях в США, Европе, Японии, Аргентине, Тайване и Китае. Теоретически БНЗТ представляет собой высокоселективный тип лучевой терапии, которая может воздействовать на опухолевые клетки, не вызывая радиационного повреждения соседних нормальных клеток и тканей. Дозы до 60–70 грей (Гр) могут быть доставлены к опухолевым клеткам за одно или два применения по сравнению с 6–7 неделями для обычного фракционированного внешнего лучевого фотонного облучения. Однако эффективность БНЗТ зависит от относительно однородного клеточного распределения B в опухоли, и это все еще одна из основных нерешенных проблем, ограничивающих его успех.
Дозы облучения, доставленные опухоли и нормальным тканям во время БНЗТ, обусловлены выделением энергии от трех типов непосредственно ионизирующего излучения, которые отличаются своей линейной передачей энергии (ЛПЭ), которая представляет собой скорость потери энергии на пути ионизирующей частицы:
1. гамма-лучи с низкой ЛПЭ , возникающие в основном из-за захвата тепловых нейтронов атомами водорода нормальной ткани [H (n, γ) H];
2. протоны с высокой ЛПЭ , возникающие в результате рассеяния быстрых нейтронов и захвата тепловых нейтронов атомами азота [N (n, p) C]; и
3. с высокой ЛПЭ, более тяжелые заряженные альфа-частицы (очищенные ядра гелия [He]) и ионы лития-7, высвобождаемые как продукты реакций захвата и деления тепловых нейтронов с B [B (n, α) Li].
Поскольку и опухоль, и окружающие нормальные ткани присутствуют в поле излучения, даже при идеальном пучке надтепловых нейтронов будет неизбежная неспецифическая фоновая доза, состоящая как из излучения с высокой, так и с низкой ЛПЭ. Однако более высокая концентрация B в опухоли приведет к тому, что она получит более высокую общую дозу, чем прилегающие нормальные ткани, что является основой терапевтического преимущества BNCT. Общая доза облучения в Гр, доставленная в любую ткань, может быть выражена в фотонно-эквивалентных единицах как сумма каждого из компонентов дозы с высокой ЛПЭ, умноженная на весовые коэффициенты (Гр w), которые зависят от увеличенного радиобиологическая эффективность каждого из этих компонентов.
Во всех недавних клинических испытаниях у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности использовались биологические весовые коэффициенты с использованием боронофенилаланина (BPA) в сочетании с пучком эпитепловых нейтронов. Компонент B (n, α) Li в дозе облучения кожи головы был основан на измеренной концентрации бора в крови во время БНЗТ, предполагая соотношение концентраций бора в крови: коже головы, равное 1,5: 1, и биологическую эффективность соединения. (CBE) фактор для BPA в коже 2,5. Относительная биологическая эффективность (RBE) или коэффициент CBE 3,2 использовался во всех тканях для компонентов пучка с высокой ЛПЭ, таких как альфа-частицы. Фактор ОБЭ используется для сравнения биологической эффективности различных типов ионизирующего излучения. Компоненты с высокой ЛПЭ включают протоны, возникающие в результате реакции захвата с азотом нормальной ткани, и протоны отдачи, возникающие в результате столкновения быстрых нейтронов с водородом. Следует подчеркнуть, что тканевое распределение агента доставки бора у людей должно быть таким же, как в экспериментальной модели на животных, чтобы использовать экспериментально полученные значения для оценки доз излучения для клинических излучений. Для получения более подробной информации, относящейся к компьютерной дозиметрии и планированию лечения, заинтересованные читатели могут обратиться к всестороннему обзору по этой теме.
Развитие доставки бора агентов для BNCT появились в начале 1960-х годов, и это постоянная и сложная задача. Ряд агентов доставки, содержащих бор-10, был подготовлен для потенциального использования в BNCT. Наиболее важными требованиями для успешного агента доставки бора являются:
Однако по состоянию на 2019 год ни один агент доставки бора не удовлетворяет всем этим критериям. С развитием новых методов химического синтеза и расширением знаний о биологических и биохимических требованиях, необходимых для эффективного агента и способов его доставки, появилось большое количество новых борных агентов (см. Примеры в таблице 1), но только два из них, боронофенилаланин (BPA) и борокаптат натрия (BSH) использовались в клинической практике.
| Борная кислота | Боронированный неприродный амино кислоты |
| нанотрубки нитрида бора | борсодержащие VEGF |
| борсодержащие иммунолипосомы и липосомы | Карборанилнуклеозиды |
| борсодержащие липиодол | Карборанилпорфиразины |
| Борсодержащие наночастицы | Аналоги карборанил тимидина |
| Боронированные сополимеры | Декаборон (GB10) |
| Боронированные циклические пептиды | Додекаборатные кластерные липиды и производные холестерина |
| Боронированные интеркаляторы ДНК | Додекагидро-клозо-додекаборат cl usters |
| Боронированные EGF и MoAb против EGFR | Линейные и циклические пептиды |
| Борированные полиамины | Полианионные полимеры |
| Боронированные порфирины | Липосомы трансферрин-полиэтиленгликоль |
| Борированные сахара |
Доставщики не перечислены в каком-либо порядке, который указывает на их потенциальную полезность для BNCT. Ни один из этих агентов не подвергался клинической оценке.. См. Barth, RF, Mi, P., and Yang, W., Агенты доставки бора для нейтронно-захватной терапии рака, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186 / s40880) -018-0299-7), 2018 для обновленного обзора.. Сокращения, используемые в этой таблице, определены следующим образом: BNCT, борная нейтронно-захватная терапия; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; EGF, фактор роста эпидермиса; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; MoAbs, моноклональные антитела; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.
Основной проблемой при разработке средств доставки бора было требование избирательного воздействия на опухоль для достижения концентраций бора (20-50 мкг / г опухоли), достаточных для получения терапевтических доз радиации. на месте опухоли с минимальным облучением нормальных тканей. Избирательное разрушение клеток опухоли головного мозга (глиомы) в присутствии нормальных клеток представляет собой еще большую проблему по сравнению со злокачественными новообразованиями в других частях тела, поскольку злокачественные глиомы сильно инфильтрируют нормальный мозг, гистологически разнообразны и гетерогены по своему геномному профилю. В принципе, NCT - это лучевая терапия, которая может избирательно доставлять смертельные дозы радиации к опухолевым клеткам, сохраняя при этом соседние нормальные клетки.
Также был интерес в возможном использовании гадолиния-157 (Gd) в качестве агента захвата для NCT по следующим причинам: во-первых, это было его очень высокое сечение захвата нейтронов, составляющее 254 000 барн. Во-вторых, соединения гадолиния, такие как Gd-DTPA (гадопентетат димеглумин Magnevist®), обычно используются в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ) опухолей головного мозга и показали высокое поглощение опухолевыми клетками головного мозга в культура ткани (in vitro). В-третьих, гамма-лучи, внутренняя конверсия и оже-электроны являются продуктами реакции захвата Gd (n, γ) Gd (Gd + n th (0,025 эВ) → [Gd] → Gd + γ + 7,94 МэВ). Хотя гамма-лучи имеют большую длину пути и на несколько порядков большую глубину проникновения по сравнению с альфа-частицами, другие продукты излучения (внутреннее преобразование и оже-электроны ) имеют длину пути примерно одного диаметра ячейки и могут непосредственно повредить ДНК. Следовательно, было бы очень выгодно для образования повреждений ДНК, если бы Gd был локализован в ядре клетки. Однако возможность включения гадолиния в биологически активные молекулы очень ограничена, и было оценено лишь небольшое количество потенциальных агентов доставки для Gd NCT. Сравнительно мало исследований с Gd было проведено на экспериментальных животных по сравнению с большим количеством исследований с борсодержащими соединениями (таблица 1), которые были синтезированы и оценены на экспериментальных животных (in vivo). Хотя активность in vitro была продемонстрирована с использованием Gd-содержащего контрастного агента для МРТ Magnevist® в качестве агента доставки Gd, существует очень мало исследований, демонстрирующих эффективность Gd NCT на экспериментальных моделях опухолей животных, и, как подтверждается отсутствием ссылок в По данным литературы, по состоянию на 2019 год Gd NCT не использовался клинически на людях.
Источники нейтронов для NCT были ограничены ядерными реакторами. Реакторные нейтроны классифицируются по своей энергии как тепловые (E n<0.5 eV), epithermal (0.5 eV
Ряд ядерных реакторов с очень хорошим качеством нейтронного пучка был разработан и используется в клинической практике. К ним относятся:
Хотя и не Используемая для BNCT, установка нейтронного облучения в MITR представляла собой современный образец эпитепловых пучков для NCT с возможностью заполнения поля излучения за 10–15 минут с близким к теоретически максимальным соотношением дозы опухоли к дозе нормальной ткани. Эксплуатация установки BNCT на финском исследовательском реакторе FiR1 (Triga Mk II), где лечат пациентов с 1999 г., была прекращена в 2012 г. по ряду причин, одна из которых была финансовой. Ожидается, что в будущих клинических исследованиях в Финляндии будет использоваться ускорительный источник нейтронов, разработанный и изготовленный в Соединенных Штатах компанией Neutron Therapeutics, Данверс, Массачусетс. Наконец, в Пекине, Китай, был спроектирован и построен компактный ядерный реактор малой мощности «внутрибольничный», который в настоящее время используется только для лечения небольшого числа пациентов с меланомой кожи.
Ускорители также могут быть использованы для производства надтепловых нейтронов, а источники нейтронов на основе ускорителей (ABNS) разрабатываются в ряде стран. Для ABNS одна из наиболее многообещающих ядерных реакций включает бомбардировку Li-мишени протонами высоких энергий. Экспериментальная установка BNCT, использующая толстую твердую литиевую мишень, была разработана в начале 1990-х годов в Университете Бирмингема в Великобритании, но до настоящего времени на этой установке не проводилось никаких клинических или экспериментальных исследований на животных, в которых используется высокая -current Dynamitron ускоритель, изначально поставляемый Radiation Dynamics.
Циклотронный источник нейтронов (C-BENS) был разработан Sumitomo Heavy Industries (SHI). Он был установлен в Исследовательском центре радиационной онкологии Киотского университета в Куматори, Япония. Второй был построен организацией High Energy Accelerator Organization (KEK) совместно с Mitsubishi Heavy Industrial и Toshiba для использования в Университете Цукуба в Японии. Третий из них создается CICS совместно с Hitachi для использования в Токио. Четвертый ускоритель, производимый SHI, находится в исследовательском центре Южного Тохоку BNCT в префектуре Фукусима в Японии и используется в клинических испытаниях фазы II для BNCT рецидивирующих опухолей головного мозга и рака головы и шеи. Наконец, пятый, который весной 2019 года был установлен в больнице Хельсинкского университета в Финляндии. Этот ускоритель был разработан и изготовлен компанией Neutron Therapeutics в Данверсе, штат Массачусетс, и ожидается, что его клиническое использование начнется во второй половине 2019 года. Будет важно определить, как эти ABNS сравниваются с BNCT, которые проводились в прошлом с использованием ядерные реакторы в качестве источника нейтронов.
Первые клинические испытания были проведены только в 1950-х годах. были инициированы Фарром из Брукхейвенской национальной лаборатории (BNL) в Нью-Йорке и Свит и Браунелл в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) с использованием ядерного реактора (MITR) Массачусетского технологического института (MIT) и нескольких различных низкомолекулярных соединений бора. в качестве агента доставки бора. Однако результаты этих исследований были неутешительными, и никаких дальнейших клинических испытаний в США не проводилось до 1990-х годов.
После двухлетней стипендии Фулбрайта в лаборатории Свита в MGH, в 1967 году Хироши Хатанака в Японии начал клинические исследования. Он использовал пучок тепловых нейтронов низкой энергии, который обладал низкими проникающими свойствами в ткани, и борокаптат натрия (BSH) в качестве агента доставки бора, который был оценен как агент доставки бора Альбертом Солоуэем в MGH. При процедуре Хатанаки хирургическим путем резецировали как можно больше опухоли («удаление опухоли»), и через некоторое время после этого вводили BSH путем медленной инфузии, обычно внутриартериально, но позже внутривенно. Спустя 12–14 часов БНЗТ была проведена на том или ином из нескольких ядерных реакторов с использованием пучков тепловых нейтронов низкой энергии. Плохие проникающие в ткани свойства пучков тепловых нейтронов потребовали отражения от кожи и поднятия костного лоскута для прямого облучения обнаженного мозга. Эта процедура была впервые использована Свитом и его сотрудниками.
Примерно 200+ пациентов лечили Хатанака, а затем его помощник Накагава. Из-за неоднородности популяции пациентов, с точки зрения микроскопического диагноза опухоли и ее степени, размера и способности пациентов выполнять обычные повседневные действия (Карновский статус работоспособности ), было невозможно сделать окончательных выводов о терапевтической эффективности. Однако данные о выживаемости были не хуже, чем данные, полученные при стандартной терапии в то время, и было несколько пациентов, которые выживали в течение длительного времени, и, скорее всего, они излечились от опухолей головного мозга.
BNCT пациентов с опухолями мозга была возобновлена в Соединенных Штатах в середине 1990-х годов Чананой, Диасом и Кодерре и их коллегами из Брукхейвенской национальной лаборатории медицинского исследовательского реактора (BMRR).) и в Гарвардском / Массачусетском технологическом институте (MIT) с использованием исследовательского реактора MIT (MITR). Впервые BPA был использован в качестве агента доставки бора, и пациенты были облучены коллимированным пучком надтепловых нейтронов более высокой энергии, которые имели более высокие проникающие свойства в ткани, чем тепловые нейтроны. Исследовательская группа, возглавляемая Заменгофом из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса / Гарвардской медицинской школы и Массачусетского технологического института, была первой, кто использовал пучок эпитепловых нейтронов для клинических испытаний. Первоначально лечились пациенты с кожными меланомами, и в него были включены пациенты с опухолями головного мозга, в частности с метастазами меланомы в мозг и первичными глиобластомами (GBM). В состав исследовательской группы входили Отто Харлинг из Массачусетского технологического института и онколог-радиолог Пол Бусс из Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисса в Бостоне. Исследовательская группа Гарварда-Массачусетского технологического института пролечила в общей сложности 22 пациента. Пять пациентов с кожными меланомами лечились с использованием пучка эпитепловых нейтронов в исследовательском реакторе MIT (MITR-II), а затем пациенты с опухолями головного мозга лечились с использованием модифицированного пучка в реакторе MIT, который обладал намного лучшими характеристиками по сравнению с исходным пучком MITR-II., и BPA в качестве агента захвата. Клинические исходы пациентов, пролеченных в Гарварде-Массачусетском технологическом институте, были обобщены Буссом. Хотя лечение хорошо переносилось, не было значительных различий в средней продолжительности жизни пациентов, получавших БНЗТ, по сравнению с теми, кто получил обычное внешнее лучевое рентгеновское облучение.
Миятаке и Кавабата в Медицинском колледже Осаки в Японии провели обширные клинические исследования с применением BPA (500 мг / кг) отдельно или в сочетании с BSH (100 мг / кг), вводимого внутривенно (в / в) в течение 2 часов с последующим нейтронным облучением в Институте исследовательских реакторов Киотского университета (KURRI). Среднее время выживания (MST) 10 пациентов в первом из их испытаний составило 15,6 месяцев, из них один длительно выжил (>5 лет). На основании экспериментальных данных на животных, которые показали, что БНЗТ в сочетании с рентгеновским облучением обеспечивает повышенную выживаемость по сравнению с одним БНЗТ, Миятаке и Кавабата объединили БНЗТ, как описано выше, с усилением рентгеновскими лучами. Была введена общая доза от 20 до 30 Гр, разделенная на ежедневные фракции по 2 Гр. MST этой группы пациентов составлял 23,5 месяца, и не наблюдалось никакой значительной токсичности, кроме выпадения волос (алопеции). Однако у значительной части этих пациентов, большая часть которых имела мелкоклеточные варианты глиобластомы, развилось распространение цереброспинальной жидкости от опухолей. В другом японском испытании, проведенном Ямамото и др., BPA и BSH вводили в течение 1 часа, а затем BNCT в реакторе Japan Research Reactor (JRR) -4. После завершения БНЗТ пациенты получили повторную рентгенографию. Общая медиана выживаемости (MeST) составила 27,1 месяца, а показатели выживаемости 1 и 2 года составили 87,5 и 62,5% соответственно. Основываясь на отчетах Миятаке, Кавабата и Ямамото, кажется, что сочетание БНЗТ с усилением рентгеновского излучения может дать значительный терапевтический эффект. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации этой комбинированной терапии отдельно или в сочетании с другими подходами, включая химио- и иммунотерапию, а также для ее оценки с использованием более широкой популяции пациентов.
Группа врачей под руководством Хейкки Йоэнсуу и Линой Канкаанранта и инженеров-ядерщиков под руководством Иро Аутеринена и Ханны Койвуноро из Центральной больницы Хельсинкского университета и Центра технических исследований Финляндии вылечили около 200+ пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами (глиобластом ) и рака головы и шеи, который прошел стандартную терапию, рецидивировал и впоследствии получил BNCT во время рецидива с использованием BPA в качестве агента доставки бора. Среднее время до прогрессирования у пациентов с глиомами составляло 3 месяца, а общее время MeST составляло 7 месяцев. Эти результаты трудно сравнивать с другими зарегистрированными результатами у пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами, но они являются отправной точкой для будущих исследований с использованием БНЗТ в качестве спасательной терапии у пациентов с рецидивирующими опухолями. По целому ряду причин, в том числе финансовых, на этом объекте, который планируется вывести из эксплуатации, дальнейших исследований не проводилось. Однако в 2019 году в больнице Башня Мейлахти будет открыто новое учреждение для лечения БНЗТ с использованием ускорителя, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. Это первый ускоритель BNCT, специально разработанный для использования в больнице, где лечение и клинические исследования BNCT будут продолжены. Ожидается, что в этом учреждении будут проходить лечение как финские, так и иностранные пациенты.
| Reactor Facility * | No. пациентов и продолжительность испытания | Агент доставки | Среднее время выживания (месяцы) | Ссылочный номер |
|---|---|---|---|---|
| BMRR, США | 53 (1994–1999) | BPA 250–330 мг / кг | 12,8 | |
| MITR, MIT, США | 20 (1996–1999) | BPA 250 или 350 мг / кг | 11,1 | |
| KURRI, Япония | 40 (1998–2008) | BPA 500 мг / кг | 23,5 (первичный + рентген) | |
| JRR4, Япония | 15 (1998–2007) | BPA 250 мг / кг + BSH 5 г | 10,8 (рецидивирующий), 27,1 (+ рентген) | |
| R2-0, Studsvik Medical AB, Швеция | 30 (2001–2007) | BPA 900 мг / кг | 17,7 (первичный) | |
| FiR1, Финляндия | 50 (1999–2012) | BPA 290–400 мг / кг | 11,0 - 21,9 (первичный), 7,0 (рецидивирующий) | |
| HFR, Нидерланды | 26 (1997–2002 гг.) | BSH 100 мг / кг | 10.4 - 13.2 | |
| * Более полную подборку данных, относящихся к клиническим испытаниям BNCT, можно найти в Radiation Oncology 7: 146–167, 2012 | ||||
Наконец, в заключение этого раздела Ниже приводится краткое изложение клинического исследования, проведенного Стенштамом, Скёльдом, Капалой и их коллегами. kers в Швеции, используя BPA и пучок надтепловых нейтронов на ядерном реакторе Studsvik, который имел более высокие свойства проникновения в ткани, чем тепловые пучки, первоначально использовавшиеся в Японии. Это исследование значительно отличалось от всех предыдущих клинических испытаний тем, что общее количество вводимого BPA было увеличено (900 мг / кг), и он вводился внутривенно. более 6 часов. Это было основано на экспериментальных исследованиях на животных на крысах с глиомой, демонстрирующих повышенное поглощение BPA за счет инфильтрации опухолевых клеток после 6-часовой инфузии. Более продолжительное время инфузии BPA хорошо переносилось 30 пациентами, включенными в это исследование. Все были обработаны 2 полями, и средняя доза на весь мозг составляла 3,2–6,1 Гр (взвешенная), а минимальная доза для опухоли варьировалась от 15,4 до 54,3 Гр (масс.). Шведские исследователи разошлись во мнениях относительно оценки результатов. На основании неполных данных о выживаемости, MeST составил 14,2 месяца, а время до прогрессирования опухоли - 5,8 месяца. Однако более тщательное изучение полных данных о выживаемости показало, что MeST составлял 17,7 месяцев по сравнению с 15,5 месяцами, которые были зарегистрированы для пациентов, которые получали стандартную хирургическую терапию с последующей лучевой терапией (ЛТ) и препаратом темозоломид (TMZ). Кроме того, частота нежелательных явлений была ниже после БНЗТ (14%), чем после одной лучевой терапии (ЛТ) (21%), и оба из них были ниже, чем после ЛТ в сочетании с ТМЗ. Если эти улучшенные данные о выживаемости, полученные с использованием более высокой дозы BPA и 6-часового времени инфузии, могут быть подтверждены другими, предпочтительно в рандомизированном клиническом исследовании, это может представлять собой значительный шаг вперед в BNCT опухоли головного мозга, особенно в сочетании с фотонной стимуляцией.
Самым важным клиническим достижением за последние 15 лет стало применение БНЗТ для лечения пациентов с рецидивирующие опухоли области головы и шеи, не прошедшие все остальные виды терапии. Эти исследования были впервые инициированы Kato et al. в Японии, а затем последовали несколько других японских групп, а также Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro и их коллеги в Финляндии. Во всех этих исследованиях в качестве агента доставки бора использовался BPA, обычно отдельно, но иногда в сочетании с BSH. Была пролечена очень разнородная группа пациентов с различными гистопатологическими типами опухолей, у большинства из которых были рецидивирующие плоскоклеточные карциномы. Като и др. сообщили о серии из 26 пациентов с далеко зашедшим раком, для которых не было других вариантов лечения. Либо BPA + BSH, либо только BPA вводили через 1 или 2 часа внутривенно. инфузия, а затем БНЗТ с использованием эпитеплового луча. В этой серии наблюдались полные регрессии в 12 случаях, 10 частичных регрессий и прогрессирование в 3 случаях. MST составлял 13,6 месяцев, а 6-летняя выживаемость - 24%. Существенные осложнения, связанные с лечением («побочные эффекты»), включали преходящий мукозит, алопецию и, в редких случаях, некроз мозга и остеомиелит.
Канкаанранта и др. сообщили о своих результатах в проспективном исследовании фазы I / II с участием 30 пациентов с неоперабельными местно-рецидивирующими плоскоклеточными карциномами в области головы и шеи. Пациенты получали либо два, либо, в некоторых случаях, одно лечение BNCT с использованием BPA (400 мг / кг), вводимого внутривенно. более 2 часов с последующим нейтронным облучением. Из 29 обследованных пациентов было 13 полных и 9 частичных ремиссий с общим уровнем ответа 76%. Наиболее частыми нежелательными явлениями были мукозит полости рта, боль в полости рта и утомляемость. На основании клинических результатов был сделан вывод об эффективности БНЗТ для лечения неоперабельных, ранее облученных пациентов с раком головы и шеи. Некоторые ответы были устойчивыми, но прогрессирование было обычным, обычно на месте ранее рецидивирующей опухоли. Как ранее указывалось в разделе, посвященном источникам нейтронов, все клинические исследования завершились в Финляндии по ряду причин, включая экономические трудности двух непосредственно вовлеченных компаний, VTT и Boneca. Однако есть планы возобновить клинические исследования с использованием ускорительного источника нейтронов, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. Наконец, группа в Тайване во главе с Лин-Вэй Ван и его коллегами из больницы общего профиля для ветеранов Тайбэя вылечила 17 пациентов с местным рецидивирующим раком головы и шеи в реакторе открытого бассейна Цин Хуа. (THOR) Национального университета Цин Хуа. Двухлетняя общая выживаемость составила 47%, а двухлетний локально-региональный контроль - 28%. Дальнейшие исследования продолжаются для дальнейшей оптимизации их режима лечения.
Другие экстракраниальные опухоли, которые подвергались лечению, включают злокачественные меланомы, которые первоначально были перенесены в Япония покойным Ютакой Мисимой и его клинической командой на кафедре дерматологии Университета Кобе с использованием бисфенола А и пучка тепловых нейтронов. Важно отметить, что именно Мисима впервые использовал BPA в качестве агента доставки бора, и впоследствии это было распространено на другие типы опухолей на основе экспериментальных исследований Coderre et al. в Брукхейвенской национальной лаборатории. Практически у всех пациентов был достигнут локальный контроль, у некоторых из них меланомы были излечены. Пациенты с меланомой области головы и шеи, вульвы и экстрамаммарной болезнью Педжета области гениталий получили многообещающие клинические результаты. Первое клиническое испытание BNCT в Аргентине для лечения меланом было проведено в октябре 2003 года, и с тех пор несколько пациентов с кожными меланомами прошли лечение в рамках клинических испытаний фазы II на ядерном реакторе RA-6 в Барилоче. Пучок нейтронов имеет смешанный спектр тепловых и гипертермических нейтронов, который может использоваться для лечения поверхностных опухолей. Больничный нейтронный облучатель (IHNI) в Пекине использовался для лечения трех пациентов с кожными меланомами с полным ответом на первичное поражение и без признаков позднего лучевого поражения в течение более чем 24-месячного периода наблюдения. Конечная цель группы в Пекине - инициировать рандомизированное клиническое исследование в нескольких учреждениях для оценки BNCT меланом.
Два пациента с раком толстой кишки, который распространился на печень, лечились Зонта и его коллегами в Университете Павии в Италии. Первый лечился в 2001 году, второй - в середине 2003 года. Пациенты получали в / в. инфузия BPA с последующим удалением печени (гепатэктомия), которую облучали вне тела (экстракорпоральный BNCT) и затем повторно трансплантировали пациенту. Первый пациент показал хорошие результаты и выжил более 4 лет после лечения. Но второй умер в течение месяца от сердечных осложнений. Очевидно, что это очень сложный подход к лечению метастазов в печени, и маловероятно, что он когда-либо получит широкое распространение. Тем не менее, хорошие клинические результаты у первого пациента подтвердили принцип. Наконец, Янаги и его коллеги из Фармацевтического университета Мэйдзи в Японии вылечили нескольких пациентов с рецидивирующим раком прямой кишки с помощью BNCT. Хотя никаких долгосрочных результатов не сообщалось, были доказательства краткосрочных клинических ответов.
БНЗТ предназначалась для лечения опухолей головного мозга, рецидивов рака головы и шеи, а также кожных и кожных заболеваний. внекожные меланомы. Несмотря на десятилетия исследований, БНЗТ в клинике не используется.
Проблемы, которые необходимо решить, включают:
