Внутренняя активность

Внутренняя активность (IA) и эффективность относятся к относительной способность комплекса лекарственное средство - рецептор вызывать максимальный функциональный ответ. Это следует отличать от аффинности, которая является мерой способности лекарства связываться с его молекулярной мишенью, и EC50, которая является мерой эффективности. препарата и который пропорционален как эффективности, так и аффинности. Это использование слова «эффективность» было введено Стефенсоном (1956) для описания способа, которым агонисты изменяют ответ, который они производят, даже когда они занимают одинаковое количество рецепторов. Агонисты с высокой эффективностью могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Существует различие между эффективностью и внутренней активностью.

• 1 Механизм эффективности
• 2 Внутренняя активность
• 3 Эффективность Стивенсона
• 4 Эффективность Ферчготта
• 5 Ссылки

Агонисты с более низкой эффективностью не столь эффективны при получении ответа от рецептора, связанного с лекарством, за счет стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарством. Следовательно, они могут быть не в состоянии производить такой же максимальный ответ, даже когда они занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность преобразования неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активный комплекс лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без резервных рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называют частичными агонистами. Однако следует иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут проявляться как полные агонисты в другой системе / экспериментальной установке, поскольку при увеличении количества рецепторов может быть достаточно комплексов лекарство-рецептор для максимального ответа. быть произведенным, даже с индивидуально низкой эффективностью преобразования ответа. На самом деле истинных полных агонистов или тихих антагонистов относительно мало; многие соединения, которые обычно считаются полными агонистами (такие как DOI ), более точно описываются как частичные агонисты с высокой эффективностью, поскольку частичный агонист с эффективностью более ~ 80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Точно так же многие антагонисты (такие как налоксон ) на самом деле являются частичными агонистами или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, которые считаются частичными агонистами, обычно имеют эффективность между этим диапазоном. Другой случай представлен молчащими агонистами, которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с небольшой или отсутствующей его очевидной активацией, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерическим модулятором.

Внутренняя активность тестового агониста определяется как:

$IA\; =\; максимальный\; ответ\; на\; тестовый\; агонист,\; максимальный\; ответ\; на\; полный\; агонист\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; mathrm\; \{IA\}\; =\; \{\; \backslash \; frac\; \{\backslash \; text\; \{максимальный\; ответ\; на\; агонист\; теста\}\}\; \{\backslash \; text\; \{максимальный\; ответ\; на\; полный\; агонист\}\}\}\}$

R. П. Стефенсон (1925-2004) был британским фармакологом. Исторически эффективность трактовалась как константа пропорциональности между связыванием лекарственного средства и возникновением биологической реакции. Стефенсон определил эффективность следующим образом:

$S\; =\; ep\; \{\backslash \; displaystyle\; S\; =\; ep\}$

, где $p\; \{\backslash \; displaystyle\; p\}$- доля рецепторов, связанных с агонистами (заданная уравнение Хилла ) и $S\; \{\backslash \; displaystyle\; S\}$- стимул для биологической системы. Ответ генерируется неизвестной функцией $f\; (S)\; \{\backslash \; displaystyle\; f\; (S)\}$, которая предполагается гиперболической. Эта модель, вероятно, была ошибочной в том, что она не включала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, которое показано в модели дель Кастильо Каца.

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стивенсона с определением эффективности, e, как

$S\; =\; \epsilon \; [R]\; T\; ot\; ⏟\; e\; \cdot \; p\; \{\backslash \; displaystyle\; S\; =\; \backslash \; underbrace\; \{\backslash \; varepsilon\; [\{\backslash \; ce\; \{R\}\}]\; \_\; \{\backslash \; mathrm\; \{Tot\}\}\}\; \_\; \{e\}\; \backslash \; cdot\; p\}$

где $\epsilon \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; varepsilon\}$- внутренняя эффективность, а $[R]\; T\; ot\; \{\backslash \; displaystyle\; [\{\backslash \; ce\; \{R\}\}]\; \_\; \{\backslash \; mathrm\; \{Tot\}\}\}$- общая концентрация рецепторов.

Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подвергались критике, и многие другие модели были разработаны. Модели эффективности показаны в Kirkeby (2009).