Омализумаб

Омализумаб, продаваемый под торговым названием Xolair, является лекарством, изначально разработанным для снижения чувствительности к другим lergens. Он был использован для борьбы с тяжелой аллергической астмой, которая не реагирует на высокие дозы кортикостероидов и менее широко при хронической спонтанной крапивнице.

Омализумаб является полученное из рекомбинантной ДНК гуманизированное IgG1k моноклональное антитело, которое специфически связывается со свободным иммуноглобулином E (IgE) человека в крови и интерстициальной жидкости и с мембраносвязанной формой IgE (mIgE) на поверхности экспрессирующих mIgE B-лимфоцитов. В отличие от обычного антитела против IgE, оно не связывается с IgE, который уже связан высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI) на поверхности тучных клеток, базофилов. и антигенпрезентирующие дендритные клетки.

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Аллергическая астма
  • 1.2 Хроническая спонтанная крапивница
• 2 Побочные эффекты
• 3 Механизм действия
  • 3,1 IgE при аллергических заболеваниях
  • 3,2 Роль при неаллергических заболеваниях
• 4 Химия и составы
• 5 История
• 6 Общество и культура
• 7 Ссылки
  • 7.1 Цитаты
  • 7.2 Общие ссылки
• 8 Внешние ссылки

Аллергическая астма

Омализумаб используется для лечения людей с тяжелой, стойкой аллергической астмой, неконтролируемой пероральными или инъекционными кортикостероидами. Эти пациенты уже не прошли лечение от этапа I до этапа IV и находятся на этапе V лечения. Такая схема лечения соответствует широко принятым рекомендациям по лечению и профилактике астмы, выпущенным Глобальной инициативой по борьбе с астмой (GINA), которая была организацией по медицинским рекомендациям, созданной в 1993 году в сотрудничестве с National Heart, Lung, и Институт крови, Национальные институты здравоохранения, США, и Всемирная организация здравоохранения.

Хроническая спонтанная крапивница

Омализумаб показан при хронической спонтанной крапивнице. у взрослых и подростков (>12 лет), плохо поддающихся лечению антигистаминными препаратами H1- . Было показано, что при подкожном введении один раз в четыре недели омализумаб значительно снижает тяжесть зуда и количество ульев.

Основным побочным эффектом является анафилаксия (жизнь -угрожающая системная аллергическая реакция) с частотой от 1 до 2 пациентов на 1000.

Доступны ограниченные исследования, чтобы подтвердить, увеличивает ли омализумаб риск развития сердечно-сосудистых (СС) или цереброваскулярных заболеваний (CBV). Когортные и рандомизированные контролируемые исследования показали, что риск развития CV / CBV-болезни примерно на 20-32% выше у пациентов, принимающих омализумаб, по сравнению с пациентами, не принимающими омализумаб [46, 47]. Необходимы дополнительные многонациональные лонгитюдные исследования с увеличенным числом участников для дальнейшего уточнения взаимосвязи и клинической значимости между омализумабом и CV / CBV заболеванием [46, 47]. Из-за серьезности побочных эффектов CV / CBV клиницисты и поставщики медицинских услуг должны продолжать сохранять бдительность и отслеживать побочные эффекты при лечении пациентов омализумабом.

IgE может играть важную роль в распознавании иммунной системой раковых клеток. Следовательно, неизбирательное блокирование взаимодействия IgE- рецептора с омализумабом может иметь непредвиденные риски. Данные, собранные в 2003 г. из более ранней фазы I и фазы III клинических испытаний, показали численный дисбаланс злокачественных новообразований, возникающих у реципиентов омализумаба (0,5%) по сравнению с контрольными субъектами (0,2%). Исследование 2012 года показало, что причинная связь с раком маловероятна.

Обоснование разработки терапевтических антител против IgE и фармакологические механизмы терапии против IgE были обобщены в обзорных статьях изобретателя анти-IgE-терапии Це Вэнь Чанга и его коллег.

Возможно, самый драматический эффект, который не был предвиден в то время, когда была разработана анти-IgE-терапия и который В ходе клинических испытаний было обнаружено, что по мере того, как свободный IgE у пациентов истощается под действием омализумаба, рецепторы FcεRI на базофилах, тучных клетках и дендритных клетках постепенно подавляются с несколько иной кинетикой, что делает эти клетки гораздо менее чувствительными к стимуляция аллергенами. Таким образом, терапевтические анти-IgE-антитела представляют собой новый класс сильнодействующих стабилизаторов тучных клеток, обеспечивающих фундаментальный механизм воздействия омализумаба на различные аллергические и неаллергические заболевания, включая дегрануляцию тучных клеток. Многие исследователи идентифицировали или выяснили множество фармакологических эффектов, которые помогают снизить воспалительный статус у пациентов, принимающих омализумаб.

IgE при аллергических заболеваниях

В сочетании с достижением практической цели - изучить возможность применения анти-IgE терапии в качестве потенциального лечения аллергических заболеваний, многочисленные клинические испытания TNX-901 и омализумаба при астме, аллергическом рините, аллергии на арахис, хронической идиопатической крапивнице, атопической дерматит и другие аллергические заболевания помогли определить роль IgE в патогенезе этих распространенных аллергических заболеваний. Например, результаты клинических испытаний омализумаба при астме однозначно разрешили длительные споры о том, играет ли IgE центральную роль в патогенезе астмы. Многочисленные тематические исследования по инициативе исследователей или мелкомасштабные пилотные исследования омализумаба были проведены в отношении различных аллергических заболеваний и нескольких неаллергических заболеваний, особенно воспалительных заболеваний кожи. Эти заболевания включают атопический дерматит, различные подтипы физической крапивницы (солнечной, вызванной холодом, локальным тепловым воздействием или вызванной замедленным давлением), а также спектр относительно менее распространенных аллергических или неаллергических заболеваний или состояний, таких как аллергический бронхолегочный аспергиллез, кожный или системный мастоцитоз, чувствительность к пчелиному яду (анафилаксия), идиопатическая анафилаксия, желудочно-кишечное расстройство, связанное с эозинофилами, буллезный пемфигоид, интерстициальный 135>, носовые полипы и идиопатический ангиодем,.

Роли в неаллергических заболеваниях

Несколько групп сообщили о результатах клинических испытаний, согласно которым омализумаб может быть эффективным у пациентов с неаллергической астмой. Это, по-видимому, противоречит общему пониманию фармакологических механизмов терапии анти-IgE, обсуждавшейся выше. Кроме того, среди заболеваний, эффективность и безопасность которых изучалась, некоторые не являются аллергическими, поскольку реакции гиперчувствительности на внешние антигены не участвуют. Например, часть случаев хронической идиопатической крапивницы и все случаи буллезного пемфигоида являются явно аутоиммунными заболеваниями. В остальных случаях хронической идиопатической крапивницы и других подтипов физической крапивницы внутренние аномалии, ведущие к проявлению болезни, не выявлены. Несмотря на эти разработки, очевидно, что многие из этих заболеваний включают воспалительные реакции в коже и активацию тучных клеток. Все большее количество статей показало, что IgE усиливает активность тучных клеток, а омализумаб может действовать как агент, стабилизирующий тучные клетки, делая эти воспалительные клетки менее активными.

Омализумаб представляет собой гликозилированное моноклональное антитело IgG1, продуцируемое клетками адаптированной линии клеток яичника китайского хомячка (CHO). Молекулы антител секретируются клетками-хозяевами в процессе культивирования клеток с использованием крупномасштабных биореакторов. В конце культивирования IgG, содержащийся в среде, очищают с помощью аффинной колонки с использованием белка A в качестве адсорбента, с последующими этапами хроматографии и, наконец, концентрируют с помощью UF / DF. (парная ультрафильтрация / глубинная фильтрация). Омализумаб производится на производственной площадке Novartis Huningue (Франция) в рамках партнерского соглашения с Genentech.

Омализумаб в течение нескольких лет предоставлялся только в форме сухого порошка, который требует восстановления с предварительно расфасованным растворителем с помощью встряхивателя в кабинете лечащего врача перед инъекцией. Жидкий состав для предварительно заполненных шприцев стал доступен во многих странах.

Концепция продукта анти-IgE-антител против аутологичных эпитопов IgE была обнаружена перинатальной моноклональной иммунизацией IgE у грызунов до появления эндогенного собственного IgE Сви-Шен Чен из Исследовательского института Скриппса (TSRI) и в Университете Кейс Вестерн Резерв (CWRU), а затем подтвержден доктором Альфредом Нисонофф из Университета Брандейса с использованием моноклонального IgE в неполном адъюванте Фрейнда в перинатах. У иммунизированных или вакцинированных грызунов разовьется низкий или неопределяемый уровень циркулирующего IgE в долгосрочной толерантности к IgE. Следовательно, пассивные моноклональные антитела против человеческого IgE можно тестировать на нейтрализацию патологических уровней циркулирующего IgE у пациентов с аллергией. Сви-Шен Чен позже был консультантом Tanox, Inc.

Tanox, биофармацевтической компании, базирующейся в Хьюстоне, штат Техас, запустил программу анти-IgE, создал кандидаты на антитела в лекарства и подала свою первую патентную заявку на терапевтический подход к анти-IgE в 1987 году. В следующем году компания преобразовала одно антитело-кандидат в химерное антитело (которое позже было названо CGP51901 и впоследствии разработано в гуманизированное антитело TNX-901 или тализумаб ). Терапевтическая концепция анти-IgE не была хорошо воспринята на начальном этапе программы. Чтобы получить финансирование для программы анти-IgE, два ученых-основателя Tanox, Нэнси Т. Чанг и Цзе Вэнь Чанг, посетили около 25 фармацевтических и более крупных биотехнологических компаний в США, Канаде, Европе, Япония и другие страны будут обсуждать сотрудничество в течение 1989 года. Представители Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz и образовала Novartis в 1996 году) сочли программу анти-IgE интересной с научной точки зрения, и руководители из В 1990 году Tanox и Ciba-Geigy подписали соглашение о сотрудничестве по разработке программы по борьбе с IgE.

В 1991 году, после нескольких раундов встреч с представителями компании до появления IND («исследуемый новый препарат ») чиновников / ученых FDA, FDA наконец дало разрешение на тестирование CGP51901 на людях. Это одобрение IND на антитело против IgE впервые было расценено как смелая демонстрация профессионализма как для официальных лиц FDA, так и для команды Tanox / Ciba-Geigy. Ученые, участвовавшие в обсуждении перед IND, пришли к выводу, что обычное антитело против IgE (то есть антитело без набора специфичности связывания CGP51901) неизменно активирует тучные клетки и базофилы и вызывает анафилактический шок и, вероятно, смерть среди людей, которым вводили инъекцию. Несмотря на это беспокойство, они пришли к тому же мнению, что, основываясь на представленных научных данных, CGP51901 должен иметь в этом отношении абсолютно необходимое четкое отличие от обычного анти-IgE-антитела. В 1991–1993 годах исследователи из Ciba-Geigy и Tanox и ведущая группа клинических исследований (возглавляемая Стивеном Холгейтом) в области астмы / аллергии провели успешное клиническое испытание фазы I CGP51901 на людях в Саутгемптоне, Англия и показали, что тестируемое антитело безопасно. В 1994-1995 гг. Команда Tanox / Ciba-Geigy провела фазу II испытания CGP51901 у пациентов с тяжелым аллергическим ринитом в Техасе и показала, что CGP51901 безопасен и эффективен для облегчения симптомов аллергии.

Хотя Tanox / Программа Ciba-Geigy anti-IgE набирала обороты, Genentech объявила в 1993 году, что у нее также есть программа анти-IgE для разработки терапевтических средств на основе антител для лечения астмы и других аллергических заболеваний. Ученые Genentech создали мышиное моноклональное антитело против IgE со специфичностью связывания, аналогичной CGP51901, и впоследствии гуманизировали антитело (антитело позже было названо «омализумаб»). Это вызвало большие опасения в компании Tanox, поскольку она раскрыла свою технологию анти-IgE и отправила кандидат в антитела против IgE, которые должны были стать CGP51901 и TNX-901, в компанию Genentech в 1989 году для оценки последней с целью рассмотрения возможности создания корпоративное партнерство. Не получив согласования от Genentech, Tanox подала иск против Genentech за нарушение коммерческой тайны. По совпадению, Tanox начала получать основные патенты на свое изобретение против IgE от Европейского Союза и США в 1995 году. После трехлетнего судебного разбирательства Genentech и Tanox урегулировали свои иски во внесудебном порядке, а Tanox, Novartis и Genentech сформировала трехстороннее партнерство для совместной разработки анти-IgE-программы в 1996 году. Омализумаб стал предпочтительным препаратом для дальнейшей разработки, поскольку у него был более развитый производственный процесс, чем у TNX-901. С 1996 г. было запланировано и проведено большое количество клинических испытаний омализумаба, спонсируемых корпорациями, и исследований серии клинических случаев по инициативе врачей, а с 2000 г. было опубликовано большое количество отчетов об исследованиях, особенно с результатами клинических испытаний, как описано и упоминается в других разделах этой статьи. В 2007 году компания Genetech купила Tanox по цене 20 долларов за акцию примерно за 900 миллионов долларов.

Из-за высокой стоимости омализумаба и опасений по поводу долгосрочной безопасности лечение пока не очень распространены, особенно в развивающихся странах. Еще одним препятствием для широкого использования является лекарственная форма для инъекций. В августе 2010 года Национальный институт клинического совершенства (NICE) в Соединенном Королевстве постановил, что омализумаб не следует назначать в Национальной службе здравоохранения (NHS) детям до 12 лет. NICE пришли к выводу, что высокая стоимость препарата, более 250 фунтов стерлингов за флакон, не означает достаточно высокого повышения качества жизни. Однако 7 марта 2013 г. NICE выпустил «окончательный проект руководства» относительно допустимости омализумаба. Он рекомендовал это лекарство в качестве варианта лечения тяжелой стойкой аллергической астмы у взрослых, подростков и детей после дополнительных анализов и представления схемы доступа пациента (PAS) от Novartis, производителя.

В августе 2013 г. научный сотрудник Медицинского центра Лейденского университета, ответственный за исследование TIGER, был уволен за мошенничество с исследованиями, не имеющими отношения к делу. В результате испытание TIGER было остановлено.

В США оно стоит от 540 до 4600 долларов в месяц по состоянию на 2020 год.

Цитаты

Общие ссылки

• FDA
• AsthmaMatters Every Day
• Xolair