Болезнь фон Виллебранда

редактировать
Болезнь фон Виллебранда
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Болезнь фон Виллебранда типы I и II наследуются по аутосомно-доминантному образцу.
Произношение
Специальность Гематология

Болезнь фон Виллебранда (vWD ) - наиболее распространенное нарушение свертывания крови у человека. Приобретенная форма иногда может быть результатом других заболеваний. Он возникает из-за недостаточного качества или количества фактора фон Виллебранда (vWF), мультимерного белка, который необходим для адгезии тромбоцитов . Известно, что он поражает не только людей, но и собак нескольких пород. Существуют три формы vWD: наследственная, приобретенная и псевдо- или тромбоцитарная. Три типа наследственных vWD: vWD типа 1, vWD типа 2 и vWD типа 3. Тип 2 содержит различные подтипы. БВ типа тромбоцитов также является наследственным заболеванием. В 2008 году была предложена новая диагностическая категория «Низкий ФВ» для включения тех лиц, у которых уровни фактора фон Виллебранда были ниже нормального референсного диапазона, но недостаточно низки, чтобы относиться к болезни фон Виллебранда (уровни в диапазоне 30-50 МЕ / дл).

У пациентов с низким уровнем VWF могут наблюдаться кровотечения, несмотря на небольшое снижение уровня VWF. vWD типа 1 является наиболее распространенным типом расстройства с легкими симптомами кровотечения, такими как носовое кровотечение, хотя иногда могут возникать более серьезные симптомы. Группа крови может влиять на проявление и тяжесть симптомов vWD.

vWD типа 2 является вторым по распространенности типом расстройства и имеет симптомы от легкой до умеренной. Он назван в честь финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда, который впервые описал это состояние в 1926 году.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
  • 2 Генетика
  • 3 Патофизиология
  • 4 Диагностика
    • 4.1 Типы
      • 4.1.1 Тип 1
      • 4.1.2 Тип 2
        • 4.1.2.1 Тип 2A
        • 4.1.2.2 Тип 2B
        • 4.1.2.3 Тип 2M
        • 4.1.2.4 Тип 2N (Нормандия)
      • 4.1.3 Тип 3
      • 4.1.4 Тип тромбоцитов
      • 4.1.5 Приобретенный
  • 5 Лечение
  • 6 Эпидемиология
  • 7 Другие животные
  • 8 История
  • 9 Оральные проявления
  • 10 Стоматологические аспекты
  • 11 См. Также
  • 12 Ссылки
  • 13 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Различные типы vWD, присутствующие с разной степени склонности к кровотечению, обычно в виде легких синяков, носовых кровотечений и кровоточивости десен. У женщин могут наблюдаться обильные менструальные периоды и кровопотеря во время родов.

Сильное внутреннее кровотечение и кровотечение в суставы редко встречается у всех, кроме самого тяжелого типа, vWD типа 3.

Генетика

Ген vWF расположен на коротком плече p хромосомы 12 (12п13.2). Он имеет 52 экзона, охватывающих 178 т.п.н.. Типы 1 и 2 наследуются как аутосомно-доминантные признаки. Иногда тип 2 также наследуется рецессивно. Тип 3 наследуется как аутосомно-рецессивный. Однако у некоторых лиц, гетерозиготных по типу 3, может быть диагностирован vWD типа 1, что указывает на промежуточное наследование в этих случаях. vWD встречается примерно у 1% населения и в равной степени поражает мужчин и женщин.

Патофизиология

Фактор фон Виллебранда в основном активен в условиях высокого кровотока и напряжения сдвига. Следовательно, дефицит vWF проявляется в первую очередь в органах с обширными мелкими сосудами, таких как кожа, желудочно-кишечный тракт и матка. При ангиодисплазии, форме телеангиэктазии толстой кишки, напряжение сдвига намного выше, чем в среднем капиллярах, и риск кровотечения

В более тяжелых случаях vWD типа 1 генетические изменения являются обычными в гене vWF и имеют высокую пенетрантность. В более легких случаях vWD типа 1 может существовать сложный спектр молекулярной патологии в дополнение к полиморфизму только гена vWF. Группа крови ABO человека может влиять на проявления и патологию vWD. У лиц с группой крови O средний уровень ниже, чем у лиц с другими группами крови. Если не используются референсные диапазоны vWF, специфичные для группы ABO, нормальные люди из группы O могут быть диагностированы как vWD типа I, а некоторым людям группы крови AB с генетическим дефектом vWF диагноз может быть пропущен, потому что уровни vWF повышены из-за группа крови.

Диагноз

При подозрении на vWD, плазма крови пациента должна быть исследована на количественные и качественные недостатки vWF. Это достигается путем измерения количества vWF в анализе антигена vWF и функциональности vWF с помощью анализа связывания гликопротеина (GP) Ib, анализа связывания коллагена или анализ активности кофактора ристоцетина (RiCof) или индуцированной ристоцетином агглютинации тромбоцитов (RIPA). Уровни фактора VIII также определяют, потому что фактор VIII связан с vWF, который защищает фактор VIII от быстрого распада в крови. Дефицит vWF может затем привести к снижению уровня фактора VIII, что объясняет повышение уровня PTT. Нормальные уровни не исключают все формы vWD, особенно тип 2, который может быть выявлен только путем исследования взаимодействия тромбоцитов с субэндотелием в условиях кровотока, высокоспециализированного исследования коагуляции, которое обычно не проводится в большинстве медицинских лабораторий. Анализ агрегации тромбоцитов покажет аномальный ответ на ристоцетин с нормальным ответом на другие используемые агонисты. Анализ функции тромбоцитов может дать аномальное время закрытия коллагена / адреналина и в большинстве случаев нормальное время коллагена / ADP. Тип 2N может рассматриваться, если уровни фактора VIII непропорционально низкие, но для подтверждения требуется анализ «связывания фактора VIII». Дополнительные лабораторные тесты, которые помогают классифицировать подтипы vWD, включают мультимерный анализ фон-Виллебранда, модифицированный анализ агрегации тромбоцитов, индуцированный ристоцетином, и пропептид соотношения пропептида vWF к соотношению антигенов vWF. В случаях подозрения на приобретенный синдром фон-Виллебранда следует провести смешанное исследование (анализ плазмы пациента вместе с объединенной нормальной плазмой / PNP и смесью двух тестируемых немедленно, через один час и через два часа). Обнаружение vWD осложняется тем, что vWF является реагентом острой фазы, уровни которого повышаются при инфекции, беременности и стрессе.

Другими тестами, проводимыми у любого пациента с проблемами кровотечения, являются общий анализ крови -CBC (особенно количество тромбоцитов ), активированное частичное тромбопластиновое время -APTT, протромбиновое время с международным нормализованным соотношением-PTINR, тромбин время-TT и уровень фибриногена. Тест на фактор IX также может проводиться при подозрении на гемофилию B. Другие анализы фактора коагуляции могут быть выполнены в зависимости от результатов скрининга коагуляции. Пациенты с болезнью фон Виллебранда обычно демонстрируют нормальное протромбиновое время и переменное удлинение частичного тромбопластинового времени.

На тестирование на vWD могут влиять лабораторные процедуры. В процедуре тестирования существует множество переменных, которые могут повлиять на достоверность результатов теста и могут привести к пропущенному или ошибочному диагнозу. Вероятность процедурных ошибок, как правило, наибольшая на преаналитической фазе (во время сбора, хранения и транспортировки образца), особенно когда испытание передается на внешний объект, а образец замораживается и транспортируется на большие расстояния. Диагностические ошибки не редкость, и уровень мастерства тестирования варьируется в зависимости от лаборатории, с частотой ошибок от 7 до 22% в некоторых исследованиях до 60% в случаях неправильной классификации подтипа vWD. Чтобы повысить вероятность постановки правильного диагноза, тестирование следует проводить в учреждении с немедленной обработкой на месте в специализированной лаборатории коагуляции.

Типы

Описанные четыре наследственных типа vWD относятся к типу 1, тип 2, тип 3 и псевдо- или тромбоцитарный тип. Большинство случаев являются наследственными, но описаны приобретенные формы vWD. Классификация Международного общества по тромбозам и гемостазу зависит от определения качественных и количественных дефектов.

Болезнь фон Виллебранда типа III (а иногда и II) передается по наследству аутосомно-рецессивным.

Тип 1

Тип 1 vWD (60-80% всех случаев vWD) представляет собой количественный дефект, который гетерозиготен для дефектного гена. Это может произойти из-за неспособности секретировать vWF в кровоток или из-за того, что vWF выводится быстрее, чем обычно. Снижение уровня vWF обнаруживается на 20-50% от нормы, то есть на 20-50 МЕ.

Многие пациенты не имеют симптомов или могут иметь легкие симптомы и не иметь явного нарушения свертывания, что может указывать на нарушение свертываемости крови. Часто vWD обнаруживается случайно при других медицинских процедурах, требующих анализа крови. Большинство случаев фВБ типа 1 никогда не диагностируется из-за бессимптомных или легких проявлений типа I, и большинство людей обычно в конечном итоге ведут нормальную жизнь без осложнений, при этом многие не подозревают, что у них есть заболевание.

Однако у некоторых пациентов могут возникнуть проблемы в виде кровотечения после хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры), заметных легких синяков или меноррагии (обильные менструальные периоды). В меньшинстве случаев типа 1 могут наблюдаться тяжелые геморрагические симптомы.

Тип 2

Тип 2 vWD (15-30% случаев) является качественным дефектом, и тенденция к кровотечению может варьироваться у разных людей. Существует четыре подтипа: 2A, 2B, 2M и 2N. Эти подтипы зависят от присутствия и поведения лежащих в основе мультимеров.

Тип 2A

Способность качественно дефектных факторов фон Виллебранда объединяться и образовывать большие мультимеры vWF ухудшается, что приводит к уменьшению количества больших мультимеров vWF и низкой активности RCoF. В обращении обнаруживаются только мелкие мультимеры. Анализ на антиген фактора фон Виллебранда (vWF: Ag) низкий или нормальный.

Тип 2B

Это дефект «усиление функции ». Способность качественно дефектного vWF связываться с рецептором гликопротеина Ib (GPIb) на мембране тромбоцитов ненормально повышена, что приводит к его спонтанному связыванию с тромбоцитами и последующему быстрому удалению связанных тромбоцитов и большого vWF мультимеры. Возможна тромбоцитопения. Большие мультимеры vWF уменьшены или отсутствуют в обращении.

Активность кофактора ристоцетина является низкой, когда бедная тромбоцитами плазма пациента анализируется против фиксированных формалином нормальных донорских тромбоцитов. Однако, когда анализ проводится с собственными тромбоцитами пациента (богатая тромбоцитами плазма), более низкое, чем обычно, количество ристоцетина вызывает агрегацию. Это связано с тем, что большие мультимеры vWF остаются связанными с тромбоцитами пациента. Пациенты с этим подтипом не могут использовать десмопрессин для лечения кровотечений, поскольку это может привести к нежелательной агрегации тромбоцитов и обострению тромбоцитопении.

Тип 2M

vWD типа 2M представляет собой качественный дефект vWF, характеризующийся его пониженной способностью связываться с рецептором GPIb на мембране тромбоцитов и нормальной способностью при мультимеризации. Уровни антигена vWF в норме. Активность кофактора ристоцетина снижается, и в кровотоке присутствуют высокомолекулярные мультимеры vWF с большим молекулярным весом.

Тип 2N (Нормандия)

Это недостаточность связывания vWF с фактором свертывания VIII. Тест на антиген vWF нормален, что указывает на нормальное количество vWF. Анализ кофактора ристоцетина в норме. Анализ фактора свертывания крови VIII выявил заметное количественное снижение, эквивалентное уровням, наблюдаемым при гемофилии А. Это привело к тому, что некоторым пациентам с vWD типа 2N был поставлен ошибочный диагноз гемофилии A.

Тип 3

Тип 3 - это наиболее тяжелая форма vWD (гомозиготная по дефектному гену) и характеризуется полным отсутствием продукции vWF. Фактор фон Виллебранда не определяется в анализе антигена vWF. Поскольку vWF защищает фактор свертывания VIII от протеолитической деградации, полное отсутствие vWF приводит к чрезвычайно низкому уровню фактора VIII, эквивалентному тому, который наблюдается при тяжелой гемофилии A с ее клиническими проявлениями в виде опасных для жизни внешних и внутренних кровоизлияний. Модель наследования vWD типа 3 является аутосомно-рецессивной, тогда как модель наследования гемофилии A является X-сцепленным рецессивным.

тромбоцитарным типом

vWD тромбоцитарного типа (также известным как псевдо-vWD) является аутосомно-доминантным генетическим дефектом тромбоцитов. VWF является качественно нормальным, и генетическое тестирование гена фон Виллебранда и белка vWF не выявило мутационных изменений. Дефект заключается в качественно измененном рецепторе GPIb на мембране тромбоцитов, который увеличивает его сродство к связыванию с vWF. Крупные агрегаты тромбоцитов и высокомолекулярные мультимеры vWF удаляются из кровотока, что приводит к тромбоцитопении и уменьшению или отсутствию больших мультимеров vWF. Активность кофактора ристоцетина и потеря больших мультимеров vWF аналогичны vWD типа 2B.

Приобретенный

Приобретенный vWD может возникать у пациентов с аутоантителами. В этом случае функция vWF не подавляется, но комплекс vWF-антитело быстро выводится из кровотока.

Форма vWD возникает у пациентов с стенозом аортального клапана, ведущим к желудочно-кишечному кровотечению (синдром Хейде ). Эта форма приобретенного vWD может быть более распространенной, чем считается в настоящее время. В 2003 году Винсентелли и др. отметили, что пациенты с приобретенным vWD и стенозом аорты, перенесшие протезирование клапана, испытали коррекцию своих гемостатических нарушений, но что гемостатические нарушения могут повториться через 6 месяцев, когда протезный клапан плохо подходит пациенту. Точно так же приобретенный vWD способствует тенденции к кровотечению у людей с имплантатом левого желудочка вспомогательного устройства (насоса, перекачивающего кровь из левого желудочка сердца в аорту).

Лечение

Для пациентов с vWD типа 1 и vWD типа 2A доступен десмопрессин в виде различных препаратов, рекомендуемых для использования при незначительных травмах или при подготовке к стоматологическим или незначительным хирургическим процедурам. Десмопрессин стимулирует высвобождение vWF из тельцов Weibel-Palade эндотелиальных клеток, тем самым повышая уровни vWF (а также коагулянт фактор VIII ) трех- в пять раз. Десмопрессин также доступен как препарат для интраназального введения (Stimate) и как препарат для внутривенного введения. Десмопрессин противопоказан при vWD типа 2b из-за риска обострения тромбоцитопении и тромботических осложнений. Десмопрессин, вероятно, не эффективен при vWD типа 2M и редко эффективен при vWD типа 2N. Он совершенно неэффективен при vWD типа 3.

Для женщин с обильным менструальным кровотечением эстрогеносодержащие оральные контрацептивы эффективны для уменьшения частоты и продолжительности менструальных периодов. Соединения эстрогена и прогестерона, доступные для использования при коррекции меноррагии, включают этинилэстрадиол и левоноргестрел (Levona, Nordette, Lutera, Trivora). Введение этинилэстрадиола снижает секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона гипофизом, что приводит к стабилизации эндометриальной поверхности матки.

Десмопрессин является синтетическим аналогом природного антидиуретического гормона вазопрессина. Его чрезмерное употребление может привести к задержке воды и гипонатриемии разведения с последующими конвульсиями.

Для пациентов с vWD, которым назначена операция, и в случаях болезни vWD, осложненной клинически значимым кровотечением, концентраты фактора VIII средней степени чистоты человеческого происхождения, которые также содержат Факторы фон Виллебранда доступны для профилактики и лечения. Гумат P, альфанат, вилат и коат HP коммерчески доступны для профилактики и лечения vWD. Моноклонально очищенные концентраты фактора VIII и рекомбинантные концентраты фактора VIII содержат незначительное количество vWF, поэтому не являются клинически полезными.

Развитие аллоантител происходит у 10-15% пациентов, получающих человеческие концентраты фактора VIII средней степени чистоты и При применении этих препаратов необходимо учитывать риск аллергических реакций, включая анафилаксию. Введение последнего также связано с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений.

Переливания крови выполняются по мере необходимости для коррекции анемии и гипотонии, вторичных по отношению к гиповолемии. Инфузия концентратов тромбоцитов рекомендуется для коррекции кровотечения, связанного с фВБ тромбоцитарного типа.

Vonicog alfa - рекомбинант фактор фон Виллебранда, который был одобрен для использования в США в декабре 2015 года и для использования в Европейском союзе в августе 2018 года.

Эпидемиология

Распространенность vWD составляет около одного человека на 100. Однако у большинства этих людей симптомы отсутствуют. Распространенность клинически значимых случаев - один на 10 000. Поскольку большинство форм довольно легкие, они чаще обнаруживаются у женщин, у которых склонность к кровотечениям проявляется во время менструации. Это может быть более тяжелым или очевидным у людей с группой крови O.

. Другие животные

БВ также может поражать собак, свиней и мышей. Кроме того, зарегистрированы случаи заболевания кошек, лошадей, крупного рогатого скота и кроликов.

Причинная мутация vWD типа 1 была выявлена ​​у собак пород доберман-пинчер, немецкий пинчер, бернский зенненхунд, Манчестерский терьер, Керри-блю-терьер, Кардиган Вельш-Корги, Пудель, Котон де Тулеар, Дренце Патриджшонд, Papillon и Stabyhoun. Причинные мутации для типа 2 были выявлены у собак пород немецкий жесткошерстный пойнтер, немецкий короткошерстный пойнтер и китайский хохлатый пойнтер ; и для типа 3 у собак пород коикерхондже, шотландский терьер и шетландская овчарка. У собак, пораженных vWD типа 1, причинная мутация была одинаковой для всех пород, и такая же мутация была также обнаружена у некоторых пациентов с vWD типа 1 человека. Напротив, мутации, вызывающие vWD типа 3 у собак, специфичны для каждой породы. Предлагается генетический скрининг известных пород.

У свиней также была выявлена ​​причинная мутация vWD типа 3. Это большая дупликация в гене vWF, которая вызывает серьезное нарушение функции гена, так что практически не образуется белок vWF. Клиническая картина у свиней наиболее похожа на таковую у людей с vWD типа 3. Таким образом, эти свиньи являются ценными моделями для клинических и фармакологических исследований.

Мыши, пораженные vWD типа 3, были получены с помощью генной инженерии для получения малогабаритная модель болезни человека. У этих штаммов ген vWF был нокаутирован.

У животных других видов, пораженных vWD, причинные мутации еще не идентифицированы.

История

В 1924 году 5-летняя девочка, которая жила из Фёглё, Аландские острова, Финляндия, была доставлена ​​в больницу диакониссы. в Хельсинки, где ее осмотрел финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд. В конечном итоге он обследовал 66 членов ее семьи и сообщил в статье на шведском языке 1926 года, что это ранее не описываемое нарушение свертываемости крови, которое отличается от гемофилии. Он опубликовал еще одну статью о заболевании в 1931 году на немецком языке, которая привлекла внимание международного сообщества к этой болезни. Одноименное название было присвоено заболеванию в период с конца 1930-х до начала 1940-х годов в знак признания обширных исследований фон Виллебранда.

В 1950-х годах стало ясно, что «фактор плазмы», фактор VIII, было снижено у этих людей, и что фракция I-0 Кона могла исправить как дефицит FVIII в плазме, так и увеличенное время кровотечения. С этого времени фактор, вызывающий длительное время кровотечения, был назван «фактором фон Виллебранда» в честь Эрика Адольфа фон Виллебранда.

Вариантные формы vWF были обнаружены в 1970-х годах, и теперь эти вариации признаны результатом синтеза аномального белка. В течение 1980-х годов молекулярные и клеточные исследования более точно различали гемофилию A и vWD. Люди с vWD имели нормальный ген FVIII на X-хромосоме, а у некоторых был аномальный ген vWF на хромосоме 12. Секвенирование генов выявило у многих из этих людей мутацию гена vWF. Генетические причины более легких форм низкого vWF все еще исследуются, и эти формы не всегда могут быть вызваны аномальным геном vWF.

Оральные проявления

В случае тяжелой недостаточности может наблюдаться спонтанное кровотечение из десен, экхимоз и носовое кровотечение. Симптомы vWD включают послеоперационное кровотечение / кровотечение после удаления зубов, кровотечение из десен, носовое кровотечение и легкие синяки. Прием оральных контрацептивов в качестве первой линии лечения меноррагии может привести к увеличению десен и кровотечению у женщин.

Нарушения тромбоцитов или коагуляции с серьезным нарушением гемостаза могут вызвать спонтанное десневое кровотечение, так как наблюдается в сочетании с гиперпластическим гиперемированным увеличением десен у больных лейкемией. Отложение гемосидерина и других продуктов разложения крови на поверхности зубов, которое может стать коричневым, может произойти, если непрерывное пероральное кровотечение в течение длительного времени.

Места кровотечения из полости рта были следующими: уздечка губ, 60%; язык, 23%; слизистая оболочка щеки - 17%, десна и нёбо - 0,5%. При тяжелой гемофилии чаще всего возникают кровотечения, за которыми следует умеренная, а затем и легкая гемофилия. В основном они возникают в результате травм. Кровотечение также может быть вызвано ятрогенными факторами и плохой гигиеной полости рта. Частота кровотечений в полости рта по локализации у людей с дефицитом F VIII и F IX составляет: десна - 64%; пульпа зуба 13%; язык - 7,5%; губа, 7%; нёбо 2% и слизистая оболочка щеки 1%.

Стоматологические соображения

Протоколы предлагают использование концентрата фактора наряду с использованием местных гемостатических методов, таких как наложение швов, и местные меры, такие как использование окисленной целлюлозы, например Surgicel или фибринового клея, в сочетании с послеоперационными антифибринолитическими средствами, где это необходимо.

Необходимо обсудить использование любых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) предварительно проконсультироваться с гематологом пациента из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов. Нет никаких ограничений относительно типа используемого местного анестетика, хотя те, у кого есть вазоконстрикторы, могут обеспечить дополнительный местный гемостаз.

См. Также

Ссылки

Примечания

  • Учебник внутренней медицины Харрисона, глава 177.
  • Sadler JE (1998). «Биохимия и генетика фактора фон Виллебранда». Ежегодный обзор биохимии. 67 : 395–424. doi : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.395. PMID 9759493.
  • Mannucci PM (август 2004 г.). «Лечение болезни фон Виллебранда». Медицинский журнал Новой Англии. 351 (7): 683–94. doi : 10.1056 / NEJMra040403. PMID 15306670.
  • Лаффан М., Браун С.А., Коллинз П.В., Камминг А.М., Хилл Ф.Г., Килинг Д., Пик И.Р., Паси К.Дж. (май 2004 г.). «Диагностика болезни фон Виллебранда: рекомендации Организации врачей Центра гемофилии Великобритании». Гемофилия. 10 (3): 199–217. doi : 10.1111 / j.1365-2516.2004.00894.x. PMID 15086318.
  • Гематология Уильямса, 7-е издание, Grune and Stratton, главы 112 (стр. 1806) и 118 (стр. 1937)

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
Последняя правка сделана 2021-06-18 05:28:16
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте