Войти
| Болезнь фон Хиппеля – Линдау | |
|---|---|
| Другие названия | Семейный ангиоматоз сетчатки мозжечка |
 | |
| Типичное распределение гемангиобластом при болезни фон Хиппеля – Линдау | |
| Специальность | Медицина генетика, неврология  |
болезнь фон Хиппеля – Линдау (VHL ), также известная как Фонсиндром Хиппеля – Линдау, является редким генетическим заболеванием с мультисистемным вовлечением. Он характеризуется висцеральными кистами и доброкачественными опухолями с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза, который возникает в результате мутации в гене опухолевого супрессора фон Хиппеля – Линдау на хромосоме 3p 25.3.
Щелевая лампа фотография, показывающая отслойку сетчатки у Фон Болезнь Хиппеля – Линдау Признаки и симптомы, связанные с заболеванием ВХЛ, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление. Состояния, связанные с заболеванием VHL, включают ангиоматоз, гемангиобластомы, феохромоцитому, почечно-клеточную карциному, панкреатическую кисты (серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (мужчины) или широкой связки матка (женщины). Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно поражает сетчатку. В результате очень часто наблюдается потеря зрения. Однако другие органы могут быть поражены: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются общими дополнительными симптомами. Примерно 40% заболеваний ВХЛ проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60-80%. Гемангиобластомы позвоночника обнаруживаются при 13-59% случаев заболевания VHL и специфичны, поскольку 80% обнаруживаются при заболевании VHL. Хотя все эти опухоли распространены при болезни ВХЛ, примерно в половине случаев присутствует только один тип опухоли.
Заболевание вызывается мутациями Von Hippel-Lindau ген супрессора опухоли (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При болезни VHL обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций.
Болезнь фон Хиппеля – Линдау наследуется по аутосомно-доминантному образцу <241.>Каждая клетка тела имеет по 2 копии каждого гена (кроме тех, что находятся в половых хромосомах, X и Y). При болезни VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу - одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей.
Примерно 20% случаев заболевания ВХЛ обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, известные как мутации de novo. Унаследованная мутация гена VHL является причиной остальных 80% случаев.
30-40% мутаций в гене VHL состоят из 50-250kb делеционных мутаций, которые удаляют любую часть гена или всего гена и фланкирующих участков ДНК. Остальные 60-70% болезни VHL вызваны усечением pVHL нонсенс-мутациями, индел-мутациями или мутациями сайта сплайсинга.
регуляция HIF1α с помощью pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывает pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасомы. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются, и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При заболевании VHL генетические мутации вызывают изменения в белке pVHL, обычно в сайте связывания HIF1α. Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор, индуцируемый гипоксией 1α ( HIF1α). Это субъединица гетеродимерного фактора транскрипции, который при нормальных клеточных уровнях кислорода сильно регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода из-за посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL представляет собой лигазу E3, которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой. В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирован, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста тромбоцитов B, эритропоэтин и гены, участвующие в усвоении и метаболизме глюкозы. Новая новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G, приводящая к следующим вариациям p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu в белке способствовал возникновению почечной светлоклеточной карциномы.
Обнаружение опухолей, специфичных для болезни ВХЛ, важно для диагностики болезни. У лиц с семейным анамнезом болезни ВХЛ одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечно-клеточной карциномы может быть достаточно для постановки диагноза. Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием VHL, могут быть обнаружены спорадически, для диагностики заболевания VHL у человека без семейного анамнеза необходимо идентифицировать как минимум две опухоли.
Генетическая диагностика также полезна при диагностике заболевания VHL. При наследственном заболевании VHL для анализа ДНК и выявления мутаций можно использовать такие методы, как Саузерн-блот и секвенирование гена. Эти тесты могут быть использованы для скрининга членов семей людей, страдающих болезнью ВХЛ; Случаи de novo, которые вызывают генетический мозаицизм, труднее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в белых кровяных тельцах, которые используются для генетического анализа.
Болезнь ВХЛ могут быть подразделены в соответствии с клиническими проявлениями, хотя эти группы часто коррелируют с определенными типами мутаций, присутствующими в гене VHL.
Раннее распознавание и лечение конкретных проявлений VHL может существенно снизить осложнения и улучшение качества жизни. По этой причине люди с заболеванием VHL обычно проходят скрининг на ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, светлоклеточные карциномы почек и феохромоцитомы. Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они симптоматичны. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенное лечение также может быть вариантом. Опухоли почек можно удалить с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция.
Заболеваемость ВХЛ составляет 1 случай на 36 000 рождений. К 65 годам пенетрантность превышает 90%. Возраст на момент постановки диагноза варьируется от младенчества до 60–70 лет, при этом средний возраст пациента на момент постановки клинического диагноза составляет 26 лет.
Оригинальное описание болезни фон Хиппеля Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиомы глаза в 1904 году. Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночник в 1927 году. Термин болезнь фон Хиппеля – Линдау впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало обычным только в 1970-х.
Некоторые потомки семьи Маккой (участвовавшие в вражде Хэтфилд-Маккой в Аппалачах, США) предположительно имеют ВХЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта высказал предположение, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилда-Маккоя, могла быть частично вызвана последствиями болезни фон Хиппеля-Линдау. В статье предполагается, что семья Маккой была предрасположена к плохому характеру, потому что у многих из них была феохромоцитома, которая вырабатывала избыток адреналина, и склонность к взрывным темпераментам.
Другие необычные названия: ангиоматоз сетчатки, семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, церебеллоретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Хиппеля – Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
