Войти
| Виротерапия | |
|---|---|
| Специальность | вирусология |
| [редактировать в Викиданных ] | |
Виротерапия - это лечение с использованием биотехнологии для преобразования вирусов в терапевтические агенты путем перепрограммирования вирусов для лечения заболеваний. Существует три основных направления виротерапии: противораковые онколитические вирусы, вирусные векторы для генной терапии и вирусная иммунотерапия. В этих ветвях используются три различных метода лечения: сверхэкспрессия гена, нокаут гена и доставка гена самоубийства. Сверхэкспрессия генов добавляет генетические последовательности, которые компенсируют низкие или нулевые уровни необходимой экспрессии генов. Для нокаута гена используются методы РНК, чтобы заставить замолчать или уменьшить экспрессию генов, вызывающих заболевание. Доставка суицидного гена вводит генетические последовательности, которые вызывают апоптотический ответ в клетках, обычно для уничтожения раковых новообразований. В несколько ином контексте виротерапия может также в более широком смысле относиться к использованию вирусов для лечения определенных заболеваний путем уничтожения патогенов.
Еще один метод; путаница генов, в этом методе мы можем ввести специфический искусственный рецептор, с помощью которого вирус может связываться, и, в результате, степень тяжести может быть минимизирована. например; введение рецептора CD4 против вируса ВИЧ.
Онколитическая виротерапия не нова, так как в середине 1950-х годов врачи заметили, что у онкологических больных, перенесших не связанную вирусную инфекцию или недавно вакцинированных, появились признаки улучшения; это в значительной степени связано с производством интерферона и факторов некроза опухоли в ответ на вирусную инфекцию, но онколитические вирусы разрабатываются, которые избирательно нацелены на лизировать только раковые клетки.
В 1940-х и 1950-х годах были проведены исследования на животных моделях для оценки использования вирусов в лечении опухолей. В 1940–1950-х годах были начаты первые клинические испытания онколитических вирусов на людях.
В 2015 году FDA одобрило маркетинг талимогена laherparepvec, созданного методами генной инженерии. вирус герпеса для лечения меланомы поражений, которые не могут быть прооперированы; его вводят прямо в очаг поражения. По состоянию на 2016 год не было доказательств того, что он продлевает жизнь людям с меланомой или предотвращает метастазирование. Из вируса были удалены два гена - один, который отключает защиту отдельной клетки, а другой, который помогает вирусу уклоняться от иммунной системы, - и был добавлен ген человека GM-CSF. Лекарство действует путем репликации в раковых клетках, заставляя их лопаться; он также был разработан для стимуляции иммунного ответа, но по состоянию на 2016 год никаких доказательств этого не было. Лекарство было создано и первоначально разработано BioVex, Inc., а затем продолжено Amgen, которая приобрела BioVex в 2011 году. Это был первый онколитический вирус, одобренный на Западе.
Вирусная генная терапия использует генно-инженерные вирусные векторы для доставки интересующего гена к клеткам-мишеням. В этом примере показан вектор на основе AAV. В вирусной генной терапии используются генно-инженерные вирусные векторы для доставки терапевтических генов в клетки с генетическими нарушениями. Обычно вирус вводят пациентам внутривенно или путем прямой инъекции в ткани-мишени. Молекулярные механизмы доставки гена и / или интеграции в клетки различаются в зависимости от используемого вирусного вектора.
Существует множество мишеней вирусной генной терапии. В то время как некоторые методы лечения нацелены на отсутствующие или мутировавшие гены наследственных генетических нарушений, другие стремятся доставить новые гены в раковые клетки, чтобы уничтожить опухоли.
В настоящее время иммунные ответы на терапию вирусными генами создают вызов успешному лечению. Однако ответы на вирусные векторы в привилегированных иммунных участках, таких как глаз, могут быть снижены по сравнению с другими участками тела.
В отличие от традиционных вакцин, в которых для создания иммунного ответа используются ослабленные или убитые вирусы / бактерии, в вирусной иммунотерапии используются генно-инженерные вирусы для представления специфического антигена иммунной системе. Этот антиген может происходить из любого вида вируса / бактерии или даже из антигенов болезней человека, например раковых антигенов.
Вакцины - это еще один метод виротерапии, в котором используются ослабленные или инактивированные вирусы для развития иммунитета к болезни. Аттенуированный вирус - это ослабленный вирус, который вызывает у хозяина естественный иммунный ответ, который часто невозможно обнаружить. Хозяин также вырабатывает потенциально пожизненный иммунитет из-за сходства ослабленного вируса с настоящим вирусом. Инактивированные вирусы - это убитые вирусы, которые представляют форму антигена хозяину. Однако длительный иммунный ответ ограничен.
Существует два общих подхода к разработке этих вирусов с использованием прикладных эволюционных методов: Дженнерианский и Пасторианский. Метод Дженнера включает отбор подобных вирусов из нечеловеческих организмов для защиты от человеческого вируса, в то время как в пасторских методах используется серийный пассаж. Этот пасторский метод очень похож на директивную эволюцию онколитических вирусов. Выбранные вирусы, нацеленные на людей, передаются через множество нечеловеческих организмов в течение нескольких поколений. Со временем вирусы адаптируются к чужой среде своих новых хозяев. Эти теперь дезадаптированные вирусы обладают минимальной способностью причинять вред человеку и используются в качестве ослабленных вирусов для клинического применения. Важное соображение состоит в том, чтобы не снижать репликативную способность вируса сверх точки, в которой ответ иммунной системы будет нарушен. Следовательно, вторичного иммунного ответа будет недостаточно для обеспечения защиты от живого вируса, если он будет повторно введен хозяину.
RIGVIR - препарат для виротерапии, который был одобрен Государственным агентством лекарственных средств Латвийской Республики в 2004. Это дикий тип ECHO-7, член семейства эховирусов. Потенциальное использование эховируса в качестве онколитического вируса для лечения рака было обнаружено латвийским ученым Айной Муцениеце в 1960-х и 1970-х годах. Данных, используемых для регистрации препарата в Латвии, недостаточно для получения разрешения на его использование в США, Европе или Японии. По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что RIGVIR является эффективным лечением рака. 19 марта 2019 года производитель ECHO-7, SIA LATIMA, объявил о снятии препарата с продажи в Латвии, сославшись на финансовые и стратегические причины и недостаточную прибыльность. Однако несколько дней спустя телешоу-расследование показало, что Государственное агентство по лекарствам провело лабораторные испытания флаконов и обнаружило, что количество вируса ECHO-7 намного меньше, чем заявлено производителем. По словам директора лаборатории агентства, «это все равно, что покупать то, что вы думаете, это лимонный сок, но обнаруживать, что у вас есть вода со вкусом лимона». В марте 2019 года распространение ECHO-7 в Латвии было прекращено.
В настоящее время многие продукты вирусной генной терапии находятся на фазах клинических испытаний. Ниже перечислены продукты, которые были (или были) одобрены для продажи в США и / или Европейском Союзе.
Вирусы исследовались как средство лечения инфекций, вызываемых простейшими. Одним из таких простейших, которое исследовали потенциальные методы виротерапии, является Naegleria fowleri, вызывающая первичный амебный менингоэнцефалит (ПАМ). При уровне смертности 95% этот вызывающий болезни эукариот имеет один из самых высоких известных патогенных показателей смертности. Химиотерапевтические агенты, нацеленные на эту амебу для лечения ПАМ, испытывают трудности при преодолении гематоэнцефалических барьеров. Тем не менее, управляемая эволюция вирулентных вирусов протозойных патогенов (VVPP) может дать возможность разработать вирусную терапию, которая может облегчить доступ к этому эукариотическому заболеванию, пересекая гематоэнцефалический барьер в процессе, аналогичном бактериофагам. Эти VVPP также будут самовоспроизводящимися и поэтому требуют нечастого введения в более низких дозах, что потенциально снижает токсичность. Хотя эти методы лечения протозойных заболеваний могут показаться многообещающими, аналогично вирусной терапии бактериофагами, заметную опасность представляют эволюционные последствия использования вирусов, способных проявлять эукариотическую патогенность. У VVPP будут развиваться механизмы вставки и репликации ДНК, которые манипулируют поверхностными белками эукариот и белками редактирования ДНК. Следовательно, инженерия VVPP должна контролировать вирусы, которые могут мутировать и тем самым связываться с поверхностными белками и манипулировать ДНК инфицированного хозяина.
Честер М. Саутхэм, научный сотрудник Онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга, первым начал исследование вирусов как потенциальных агентов для лечения рака.
