Войти
Химическая структура трихотеценов Трихотецены представляют собой очень большое семейство химически связанных микотоксинов продуцируется различными видами Fusarium, Myrothecium, Trichoderma, Cephalosporium и Stachybotrys. Трихотецены представляют собой класс сесквитерпенов. Наиболее важными структурными особенностями, обуславливающими биологическую активность трихотеценов, являются 12,13-эпоксидное кольцо, присутствие гидроксильных или ацетильных групп в соответствующих положениях в ядре трихотецена, а также структура и положение боковой цепи. Они производятся на различных зернах, таких как пшеница, овес или кукуруза, с помощью различных видов Fusarium, таких как F. graminearum, F. sporotrichioides, F. poae и F. equiseti.
Некоторые плесневые грибки, вырабатывающие трихотеценовые микотоксины, такие как Stachybotrys chartarum, могут расти во влажных помещениях. Было обнаружено, что макроциклические трихотецены, продуцируемые S. chartarum, могут переноситься по воздуху и, таким образом, способствовать возникновению проблем со здоровьем у людей, находящихся в зданиях. Ядовитый гриб в Японии и Китае, Podostroma cornu-damae, содержит шесть трихотеценов, включая сатратоксин H и.
Основная структура все основные трихотецены с основными примерами из каждого типа классификации. Идентификационные функциональные группы для типа классификации выделены красным. Трихотецены представляют собой группу из более чем 150 химически связанных микотоксинов. Каждый трихотецен показывает структуру ядра, состоящую из одного шестичленного кольца, содержащего один атом кислорода, окруженного двумя углеродными кольцами. Эта сердцевинная кольцевая структура содержит эпоксид или трициклический эфир в 12,13 углеродных положениях, а также двойную связь в 9-10 углеродных положениях. Эти две функциональные группы в первую очередь отвечают за способность трихотецена подавлять синтез белка и вызывать общие цитотоксические эффекты. Примечательно, что эта структура ядра является амфипатической, содержащей как полярные, так и неполярные части. Все трихотецены связаны этой общей структурой, но каждый трихотецен также имеет уникальный образец замещения кислородсодержащих функциональных групп в возможных местах на атомах углерода 3, 4, 7, 8 и 15. Эти функциональные группы определяют свойства отдельного трихотецена и также служат основой для наиболее часто используемой системы классификации для этого семейства токсинов. Эта система классификации разбивает семейство трихотеценов на четыре группы: Тип A, B, C и D.
Трикотецены типа A имеют гидроксил, сложный эфир или не содержат замещения функциональных групп вокруг основной кольцевой структуры. Типичными примерами из них являются неозоланиол с гидроксильным замещением у углерода 8 и токсин Т-2 со сложноэфирным замещением у углерода 8.
Трикотецены типа B классифицируются по наличию карбонильные функциональные группы, замещенные вокруг центральной кольцевой структуры. Обычные их примеры включают ниваленол и трихотецин, оба из которых имеют кетонную функциональную группу у углерода 8.
Трихотецены типа C имеют дополнительный углерод 7, эпоксидную группу углерода 8. Типичный пример - кротоцин. который также имеет сложноэфирную функциональную группу при углероде 4.
Трихотецены типа D имеют дополнительное кольцо между углеродом 4 и углеродом 15. Эти кольца могут иметь различные дополнительные функциональные группы. Типичными примерами из них являются оридин А и сатратоксин Н.
Хотя отдельные функциональные группы этих типов классификации придают каждому трихотецену уникальные химические свойства, их тип классификации явно не указывает на их относительную токсичность. В то время как трихотецены типа D считаются наиболее токсичными, типы A и B обладают относительно смешанной токсичностью.
Описанная выше система классификации наиболее часто используется для группировки молекул трихотеценовая семья. Однако для этих сложных молекул также существует множество альтернативных систем классификации. Трихотецены также в целом можно охарактеризовать как простые или макроциклические. Простые трихотецены включают типы A, B и C, тогда как макроциклические трихотецены включают тип D и характеризуются наличием мостика углерод 4 - углерод 15. Кроме того, Дж. Ф. Гроув предложил классификацию трикотеценов на три группы, которая также была основана на функциональных схемах замещения в кольцевом скелете. Трикотецены группы 1 имеют только функциональные группы, замещенные в третьем, полностью насыщенном углеродном кольце. Трикотецены группы 2 содержат дополнительные функциональные группы в центральном кольце, содержащем 9,10-углеродную двойную связь. Наконец, трихотецены группы 3 содержат кетоновую функциональную группу при атоме углерода 8; Это тот же критерий для трихотеценов типа B.
Достижения в области эволюционной генетики также привели к предложению систем классификации трихотеценов, основанных на пути их биосинтеза. Гены, ответственные за биосинтез микотоксина, обычно расположены в кластерах; в Fusariumi они известны как гены TRI. Каждый из генов TRI отвечает за выработку фермента, который выполняет определенный этап биосинтеза трихотеценов. Мутации в этих генах могут приводить к продукции вариантных трихотеценов, и поэтому эти молекулы могут быть сгруппированы на основе общих стадий биосинтеза. Например, общая стадия биосинтеза трихотеценов контролируется геном TRI4. Этот ферментный продукт контролирует добавление трех или четырех атомов кислорода к триходиену с образованием изотриходиола или изотрихотриола соответственно. Затем из любого из этих промежуточных продуктов можно синтезировать различные трихотецены, и поэтому их можно было бы классифицировать как t-тип, если синтезирован из изотрихотриола, так и d-тип, если синтезирован из изотрихотриола.
Трихотецены ускоряет производство активных форм кислорода в клетках, что, в свою очередь, опосредует индукцию пути запрограммированной клеточной гибели в клетках. Токсичность трикотеценов в первую очередь является результатом их широко известного действия в качестве ингибиторов синтеза белка. Это ингибирование происходит в рибосомах на всех трех стадиях синтеза белка: инициации, удлинении и прекращении. Во время инициации трихотецены могут либо ингибировать ассоциацию двух рибосомных субъединиц, либо ингибировать функцию зрелой рибосомы, предотвращая ассоциацию первой тРНК со стартовым кодоном. Ингибирование при удлинении, скорее всего, происходит из-за того, что трихотецены препятствуют функции пептидилтрансферазы, фермента, который катализирует образование новых пептидных связей на 60-й рибосомной субъединице. Ингибирование во время терминации также может быть результатом ингибирования пептидилтрансферазы или способности трихотеценов предотвращать гидролиз, необходимый на этой конечной стадии. Интересно отметить, что паттерн замещения кольцевого ядра трихотеценов влияет на действие токсина либо как ингибитор инициации, либо как ингибитор элонгации / терминации. Трихотецены также обладают способностью влиять на общую функцию клеточных ферментов из-за тенденции тиоловых групп активного центра атаковать 12,13-углеродное эпоксидное кольцо. Эти ингибирующие эффекты наиболее ярко проявляются в активно пролиферирующих клетках, таких как желудочно-кишечный тракт или костный мозг.
Синтез белка происходит как в цитоплазме клетки, так и в а также в просвете митохондрий, цитоплазматической органеллы, ответственной за производство энергии клетки. Это осуществляется посредством ферментативного пути, который генерирует сильно окисленные молекулы, называемые активными формами кислорода, например перекисью водорода. Активные формы кислорода могут реагировать и вызывать повреждение многих критических частей клетки, включая мембраны, белки и ДНК. Торможение трихотеценом синтеза белка в митохондриях позволяет активным формам кислорода накапливаться в клетке, что неизбежно приводит к окислительному стрессу и индукции пути запрограммированной гибели клеток, апоптоза.
Индукция апоптоза в клетках с высоким уровнем активные формы кислорода возникают из-за множества клеточных сигнальных путей. Первый - это путь p53, который, как показано, активируется токсином Т-2. p53 представляет собой белок, ответственный за контроль клеточного цикла, но увеличение активности этого белка также приводит к повышенной активации белков BAX в клетке. Эти белки BAX в первую очередь ответственны за увеличение проницаемости митохондриальной мембраны и приводят к высвобождению цитохрома с и активных форм кислорода. Высвобождение цитохрома с из митохондрий вызывает апоптоз, инициируя сборку каспаз или белков, ответственных за разрушение клетки изнутри. Кроме того, трихотецены, такие как Т-2, также, как было показано, усиливают сигнальный путь c-Jun N-концевой киназы в клетках. Здесь N-концевая киназа c-Jun способна увеличивать фосфорилирование своей мишени, c-Jun, до активной формы. Активированный c-jun действует как фактор транскрипции в ядре клетки для белков, важных для облегчения последующего апоптотического пути.
Трихотеценовые микотоксины токсичны для людей, других млекопитающих, птиц, рыб, различные беспозвоночные, растения и эукариотические клетки. Специфическая токсичность варьируется в зависимости от конкретного токсина и вида животных, однако способ введения играет значительно более важную роль в определении летальности. Последствия отравления будут зависеть от концентрации воздействия, продолжительности времени и способа воздействия на человека. Высококонцентрированный раствор или большое количество газа с большей вероятностью могут вызвать серьезные последствия, включая смерть. При употреблении токсин подавляет синтез рибосомного белка, ДНК и РНК, митохондриальные функции клеточного деления, одновременно активируя клеточную стрессовую реакцию, называемую
. Трихотеценовые микотоксины могут абсорбироваться, хотя местно, перорально и ингаляционно пути и очень токсичны на субклеточном, клеточном и органическом уровне. Трихотецены отличаются от большинства других потенциальных оружейных токсинов, поскольку они могут действовать через кожу, что объясняется их амфипатическими и липофильными характеристиками. Небольшая амфипатическая природа трихотеценов позволяет им легко пересекать клеточные мембраны и взаимодействовать с различными органеллами, такими как митохондрии, эндоплазматический ретикулум (ER). и хлоропласт. Липофильная природа трихотеценов позволяет им легко всасываться через кожу, слизистую оболочку легких и кишечник. Прямое нанесение на кожу или пероральный прием трихотецена вызывает быстрое раздражение кожи или слизистой оболочки кишечника. Как кожный раздражитель и агент, вызывающий образование пузырей, он, как утверждается, в 400 раз более опьяняющий, чем серный иприт.
пищевая токсическая алевкия Реакция организма на микотоксин, пищевая токсическая алевкия, возникает через несколько дней после расход, в четыре этапа. Первая стадия включает воспаление слизистой оболочки желудка и кишечника. Вторая стадия характеризуется лейкопенией, гранулопенией и прогрессирующим лимфоцитозом. Третья стадия характеризуется появлением красной сыпи на коже тела, а также кровоизлиянием кожи и слизистых оболочек. В тяжелых случаях может развиться афония и смерть от удушения. К четвертой стадии клетки в лимфоидных органах и эритропоэзе в костном мозге и селезенке истощаются, и иммунный ответ снижается. Заражение может быть вызвано такой незначительной травмой, как порез, царапина или ссадина.
Наблюдаются следующие симптомы:
Что касается животных и пищевые продукты человека, трихотецены типа A (например, Т-2 токсин, диацетоксисцирпенол ) представляют особый интерес, поскольку они более токсичны, чем другие трихотецены пищевого происхождения, то есть группы типа B (например, дезоксиниваленол, ниваленол, 3- и 15-). Однако дезоксиниваленол вызывает беспокойство, поскольку он является наиболее распространенным трихотеценом в Европе. Основные эффекты трихотеценов, связанные с их концентрацией в продукте, - снижение потребления корма, рвота и подавление иммунитета. Относительно небольшое количество стран, в основном в Европейском Союзе, рекомендовали максимальные пределы для этих микотоксинов в пищевых продуктах и кормах для животных. Тем не менее, трихотецены часто проверяются на предмет наличия в других местах, чтобы предотвратить их попадание в пищевую цепочку и предотвратить потери в животноводстве.
Считается, что трихотецены были обнаружены в 1932 году в Оренбурге, Россия, во время Второй мировой войны Советским Союзом. Около 100 000 человек (60% смертность) начали страдать и умирать от пищевой токсической алевкии, смертельного заболевания с симптомами, напоминающими радиацию. Считается, что советские граждане заболели от употребления зараженного хлеба и вдыхания плесени через загрязненное сено, пыль и вентиляционные системы. Считается, что виновниками являются токсины Fusarium sporotrichioides и Fusarium poae, которые являются высокими продуцентами токсина Т-2. Виды Fusarium, вероятно, являются наиболее часто цитируемыми и одними из самых распространенных грибов, продуцирующих трихотецен.
Трихотецены являются идеальным боевым биологическим агентом, поскольку они смертельны и недороги в производстве в больших количествах, устойчивы как аэрозоль для рассеивания. и без эффективной вакцинации / лечения. Данные свидетельствуют о том, что микотоксины уже использовались в качестве биологического оружия.
С тех пор во всем мире стали появляться сообщения о трихотеценах. Они оказали значительное экономическое влияние на мир по таким причинам, как: гибель людей и животных, увеличение расходов на здравоохранение и ветеринарное обслуживание, сокращение животноводства, утилизация зараженных пищевых продуктов и кормов, а также инвестиции в исследования и приложения для снизить остроту проблемы микотоксинов. Эти микотоксины ежегодно приводят к потерям в миллионы долларов из-за факторов, которые часто не поддаются контролю человека (экологические, экологические или способ хранения).
Опасные концентрации трихотеценов были обнаружены в кукурузе, пшенице, ячмене, овсе, рисе, ржи, овощах и других культурах. Болезни, возникающие в результате инфекции, включают гниль семян, гниль проростков, гниль корней, гниль стеблей и гниль початков. Трихотецены также являются обычными контаминантами кормов для домашней птицы, и их неблагоприятное воздействие на здоровье и продуктивность птицы было тщательно изучено.
Некоторые исследования показали, что оптимальные условия для роста грибов не обязательно являются оптимальными для токсина производство. Производство токсинов больше всего при высокой влажности и температуре 6-24 ° C. Размножение и производство грибов улучшается в тропических условиях с высокими температурами и влажностью; муссоны, внезапные наводнения и несезонные дожди во время сбора урожая. Трихотецены были обнаружены в пробах воздуха, что позволяет предположить, что они могут быть аэрозольными на спорах или мелких частицах
Естественное возникновение ТХТ было зарегистрировано в Азии, Африке, Южная Америка, Европа и Северная Америка
Прямых противоядий от воздействия трихотецена не существует. Следовательно, управление рисками на загрязненных территориях в первую очередь определяется лечением симптомов воздействия, а также предотвращением воздействия в будущем.
Типичные пути воздействия трихотеценовых токсинов включают местное всасывание, прием внутрь и вдыхание. Серьезность симптомов зависит от дозы и типа воздействия, но лечение в первую очередь направлено на поддержку систем организма, поврежденных микотоксином. Первым шагом в большинстве случаев воздействия является снятие потенциально зараженной одежды и тщательная промывка участков воздействия водой. Это предохраняет жертву от повторного воздействия. Жидкости и электролиты можно давать жертвам с высоким уровнем поражения желудочно-кишечного тракта, чтобы смягчить последствия снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте. Свежий воздух и вспомогательное дыхание также могут применяться при развитии легкого респираторного расстройства. Обострение тяжелых симптомов может потребовать применения передовой медицинской помощи. Начало лейкопении или снижение количества лейкоцитов можно лечить с помощью переливания плазмы или тромбоцитов. Гипотония может быть лечили введением норэпинефрина или допамина. Развитие тяжелого сердечно-легочного дистресса может потребовать интубации и дополнительного медикаментозного лечения для стабилизации сердечной и легочной деятельности.
Кроме того, существует множество химических веществ, которые могут косвенно уменьшить повреждающее действие трихотеценов на клетки и ткани. Растворы активированного угля часто назначают при проглатывании в качестве адсорбента. Здесь древесный уголь действует как пористое вещество для связывания токсина, предотвращая его абсорбцию через желудочно-кишечный тракт и увеличивая его удаление из организма через кишечную экскрецию. Подобные детоксифицирующие адсорбенты также могут быть добавлены в корм для животных при загрязнении, чтобы снизить биодоступность токсина при употреблении. Антиоксиданты также полезны для смягчения повреждающего действия трихотеценов в ответ на увеличение количества активных форм кислорода, которые они производят в клетках. Как правило, считается, что хорошая диета, богатая пробиотиками, витаминами и питательными веществами, белками и липидами, является эффективной для уменьшения симптомов отравления трихотеценом. Например, было обнаружено, что витамин E противодействует образованию перекисей липидов, индуцированному токсином Т-2 у цыплят. Точно так же совместное добавление модифицированных глюкоманн и селена в рацион цыплят, также потребляющих токсин Т-2, уменьшило вредные эффекты связанного с токсином истощения антиоксидантов в печени. Несмотря на то, что эти антиоксиданты не являются прямым антидотом, они могут иметь решающее значение для снижения тяжести воздействия трихотецена.
Биологический подход к дезактивации трихотецена. Деэпоксидазы способны восстанавливать эпоксидные кольца (красные) до групп с двойными связями (зеленые), что значительно снижает токсичность трихотеценов. Трихотецены - это микотоксины, вырабатываемые плесенью, которые часто загрязняют запасы зерновых продуктов. Это делает загрязнение трихотеценом серьезной проблемой для общественного здравоохранения, и во многих районах действуют строгие ограничения на допустимое содержание трихотецена. Например, в Европейском Союзе в хлебобулочных изделиях, предназначенных для употребления в пищу, допускается только 0,025 промилле токсина Т-2. Плесневые грибки, способные образовывать трихотецены, хорошо растут в темных местах с умеренным климатом и высоким содержанием влаги. Следовательно, один из лучших способов предотвратить загрязнение пищевых продуктов трихотеценом - это хранить ресурсы в надлежащих условиях, чтобы предотвратить рост плесени. Например, обычно рекомендуется хранить зерна только в помещениях с влажностью менее 15%. Однако, если территория уже была загрязнена трихотеценовыми токсинами, существует множество возможных стратегий дезактивации для предотвращения дальнейшего воздействия. Было показано, что обработка 1% гипохлоритом натрия (NaOCl) в 0,1М гидроксиде натрия (NaOH) в течение 4-5 часов ингибирует биологическую активность токсина Т-2. Также было показано, что инкубация с водным озоном при концентрации примерно 25 частей на миллион приводит к разложению различных трихотеценов за счет механизма, включающего окисление двойной углеродной связи 9,10. УФ также было показано быть эффективными при правильных условиях.
Помимо стратегий физического и химического обеззараживания, продвижение исследований в области молекулярной генетики также привело к появлению потенциала подхода биологической очистки. Многие микробы, включая бактерии, дрожжи и грибы, развили продукты ферментативных генов, которые способствуют специфической и эффективной деградации трихотеценовых микотоксинов. Многие из этих ферментов специально разрушают 12,13-углеродное эпоксидное кольцо, что важно для токсичности трихотеценов. Например, штамм Eubacteria BBSH 797 продуцирует ферменты деэпоксидазы, которые восстанавливают 12,13-углеродное эпоксидное кольцо до группы с двойной связью. Они, наряду с другими микробами, проявляющими детоксицирующие свойства трихотецена, могут быть использованы в магазинах кормов для предотвращения токсического действия загрязненного корма при употреблении. Кроме того, молекулярное клонирование генов, ответственных за производство этих детоксифицирующих ферментов, может быть полезно для получения штаммов сельскохозяйственных продуктов, устойчивых к отравлению трихотеценами.
Эпокситрихотецены - это вариант вышеупомянутого, и когда-то были исследованы для военного использования в Восточной Германии и, возможно, во всем советском блоке. При появлении симптомов отравления эпокситихотеценом не существует поддающегося лечению лечения, хотя последствия могут исчезнуть, не оставив необратимых повреждений.
От планов использования крупномасштабного биологического оружия отказались, так как соответствующие эпокситрихотецены очень быстро разлагаются под воздействием ультрафиолетового света и тепла, а также под воздействием хлора, что делает их бесполезными для открытых атак и отравления источников воды..
