Торцетрапиб

Торцетрапиб

Имена
Имя IUPAC Этил (2R, 4S) -4 - ({[3,5-бис (трифторметил) фенил] метил} (метоксикарбонил) амино) -2-этил-6- (трифторметил) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
Идентификаторы
Номер CAS	262352-17-0
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
ChEBI	CHEBI: 49203
ChEMBL	ChEMBL479527
ChemSpider	140123
ECHA InfoCard	100.216.319
KEGG	D06195
PubChem CID	159325
UNII	4N4457MV2U
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID20180873
InChI InChI = 1S / C26H25F9N2O4 / c1-4-18-12-21 (19-11-15 (24 (27,28) 29) 6 -7-20 (19) 37 (18) 23 (39) 41-5-2) 36 (22 (38) 40-3) 13-14-8-16 (25 (30,31) 32) 10- 17 (9-14) 26 (33,34) 35 / h6-11,18,21H, 4-5,12-13H2,1-3H3 / t18-, 21 + / m1 / s1 Клавиша : CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N InChI = 1 / C26H25F9N2O4 / c1-4-18-12-21 (19-11-15 (24 (27,28) 29) 6-7-20 (19) 37 (18) 23 (39) 41-5-2) 36 (22 (38) 40-3) 13-14-8-16 (25 (30,31) 32) 10-17 (9-14) 26 (33,34) 35 / h6-11,18,21H, 4-5,12-13H2,1-3H3 / t18-, 21 + / m1 / s1 Ключ: CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSBY
УЛЫБАЕТСЯ FC (F) (F) c1cc (cc (c1) C (F) (F) F) CN (C (= O) OC) [C @@ H] 3c2c (ccc (c2) C (F) (F) F) N (C (= O) OCC) [C @@ H] (C3) CC
Свойства
Химическая формула	C26H25F9N2O4
Молярная масса	600,473
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
N (что такое ?)
Ссылки на ink

Торцетрапиб (CP-529,414, Pfizer ) был лекарственным средством, разработанным для лечения гиперхолестеринемии (повышенный уровень холестерина ) и предотвращения сердечно-сосудистые заболевания. Его разработка была остановлена ​​в 2006 году, когда исследования фазы III показали чрезмерную смертность от всех причин в группе лечения, получавшей комбинацию аторвастатина (липитор) и торцетрапиба.

• 1 Применение в медицине
• 2 Механизм
• 3 Разработка
• 4 Клинические испытания
  • 4.1 Досрочное завершение исследования
• 5 Синтез
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
  • 7.1 Примечания
• 8 Внешние ссылки

Торцетрапиб не снижает сердечно-сосудистых заболеваний или риск смерти у тех, кто уже принимает статины.

Торцетрапиб действует (как ингибитор CETP ), ингибируя белок-переносчик холестеринэфира (CETP), который обычно переносит холестерин из Холестерин ЛПВП от до очень низкой плотности или липопротеинов низкой плотности (VLDL или LDL). Ингибирование этого процесса приводит к более высокому уровню ЛПВП («хорошие» холестеринсодержащие частицы) и снижает уровни ЛПНП («плохой» холестерин). Согласно Harvard Heart Letter: «Холестерин ЛПВП оказывается гораздо более сложным веществом, чем мы когда-то считали. Вместо частиц одного вида холестерин ЛПВП представляет собой семейство различных частиц. Хотя все они содержат липиды (жиры), холестерин и белки, называемые аполипопротеинами, некоторые типы имеют сферическую форму, а другие - форму пончика. Некоторые типы ЛПВП отлично подходят для извлечения холестерина из ЛПНП и стенок артерий, в то время как другие типы индифферентны к холестерину, а некоторые даже переносят холестерин неправильно - в ЛПНП и клетки »

Первым шагом в синтезе была недавно созданная реакция аминирования, реакция, которую создал доктор Стивен Бухвальд из Массачусетского технологического института.

Разработка препарата началась примерно в 1990 году; он был впервые введен людям в 1999 году, а промышленное производство началось в Ирландии в 2005 году.

Pfizer ранее объявила, что торцетрапиб будет продаваться в сочетании с статином, Pfizer. аторвастатин (липитор); однако после критики со стороны СМИ и врачей компания Pfizer планировала впоследствии продавать торцетрапиб независимо от липитора.

Испытание 2004 г. (19 субъектов, нерандомизированное) показало, что торцетрапиб может продаваться отдельно. повышают ЛПВП и снижают ЛПНП с добавлением статинов и без них.

Было завершено девять исследований фазы III.

Раннее прекращение исследования

2 декабря 2006 г. Pfizer прекратил принимать торцетрапиб фаза III испытания из-за «дисбаланса смертности и сердечно-сосудистых событий», связанного с его использованием. Это было внезапным и неожиданным событием, и уже 30 ноября 2006 г. Джефф Киндлер, исполнительный директор Pfizer, был процитирован: «Это будет одно из самых важных соединений нашего поколения». В завершенном испытании наблюдалось 60% -ное увеличение смертности среди пациентов, принимавших торцетрапиб и аторвастатин, по сравнению с пациентами, принимавшими только аторвастатин. Pfizer рекомендовал всем пациентам немедленно прекратить прием препарата.

Шесть исследований были прекращены досрочно. Одно из завершенных исследований показало, что он повышает систолическое артериальное давление, и пришел к выводу, что «Торцетрапиб не показал клинической пользы в этом или других исследованиях и не будет развиваться дальше».

Стоимость препарата более 800 миллионов долларов для внедрения в фазу III разработки..

Диетический холестерин необходимо этерифицировать, чтобы он всасывался из кишечника. Фермент, белок-переносчик холестеринэфира (CETP), затем завершает абсорбцию холестерина. Лекарства, которые препятствуют действию этих пептидов, могут способствовать снижению уровней холестерина, дополняя действие статинов, которые ингибируют эндогенное производство холестерина. Ингибитор СЕТР торцетрапиб (8 ) оказался очень эффективным в снижении уровня холестерина у людей; препарат не только снижал уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), но также повышал уровни «хороших» липопротеинов высокой плотности (ЛПВП ). Этот агент, который был на рынке лишь короткое время из-за неблагоприятных сообщений о безопасности, включен сюда, чтобы проиллюстрировать необычный метод получения тетрагидрохинолинов.

Реакция трифторметиланилина (1 ) с пропаном в присутствии бензотриазола (2) дает аминал (3 ). Конденсация (3 ) с винилкарбаматом (4 ) дает тетрагидрохинолин кольцо (5 ) с удалением бензотриазольный фрагмент. Затем кольцевой азот защищают в виде его этилкарбамата ацилированием этилхлорформиатом (6). Бензилкарбаматная функция по азоту в положении 4 затем удаляется восстановлением с помощью формиата аммония над палладием с получением первичного амина; это соединение затем разделяется на его дибензилтартратную соль с получением 2R, 4S-изомера (7 ). Восстановительное аминирование бис-трифторметилбензальдегидом в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с последующим ацилированием метилхлорформиатом завершает синтез торцетрапиба (8 ).

• Ингибитор CETP
• Анацетрапиб, ингибитор CETP, разрабатываемый Merck
• Dalcetrapib, ингибитор CETP, который также не прошел клинических испытаний

• Кларк, Р.В. Сутфин ТА; Ruggeri RB; Willauer AT; Sugarman ED; Магнус-Арыйтей Г; Cosgrove PG; Песок TM; Вестер РТ; Williams JA; Perlman ME; Бамбергер MJ (22 января 2004 г.). «Повышение уровня липопротеинов высокой плотности у людей посредством ингибирования белка-переносчика сложного эфира холестерина: начальное многодозовое исследование торцетрапиба». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 24(3): 490–497. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000118278.21719.17. PMID 14739125.

• Кларк, RW; Ruggeri RB; Каннингем Д; Бамбергер MJ (март 2006 г.). «Описание серии ингибиторов белков-переносчиков эфиров холестерина, включая механизм действия». Журнал исследований липидов. 47(3): 537–552. doi : 10.1194 / мл. M500349-JLR200. PMID 16326978. Проверено 3 декабря 2006 г.

• Дэвидсон, штат Миннесота; McKenny JM; Сдвиг CL; Ревкин Ю.Х. (7 ноября 2006 г.). «Эффективность и безопасность торцетрапиба, нового ингибитора белка, переносящего сложный эфир холестерина, у лиц с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности ниже среднего». Журнал Американского кардиологического колледжа. 48(9): 1774–1781. doi : 10.1016 / j.jacc.2006.06.067. PMID 17084249. Архивировано с оригинального 10.07.2011. Проверено 3 декабря 2006 г.

• Маккенни, Дж. М.; Дэвидсон MH; Сдвиг CL; Ревкин Ю.Х. (7 ноября 2006 г.). «Эффективность и безопасность торцетрапиба, нового ингибитора белка, переносящего сложный эфир холестерина, у лиц с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности ниже среднего на фоне аторвастатина». Журнал Американского колледжа кардиологии. 48 (9): 1782–1790. doi : 10.1016 / j.jacc.2006.06.066. PMID 17084250. Архивировано с оригинального 10 июля 2011 года. Проверено 3 декабря 2006 г.

Примечания

1. ^Кин, Д. Цена, C; Шун-Шин, MJ; Фрэнсис, Д.П. (18 июля 2014 г.). «Влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний лекарств, нацеленных на липопротеины высокой плотности, ниацина, фибратов и ингибиторов CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с участием 117 411 пациентов». BMJ (под ред. Клинических исследований). 349 : g4379. doi : 10.1136 / bmj.g4379. PMC 4103514. PMID 25038074.
2. ^Harvard Health Publishing. «ЛПВП: хороший, но сложный холестерин».
3. ^Бухвальд, Стивен (23 июля 2004 г.). "Исследовательские проекты". Архивировано с оригинального 25.10.2007. Проверено 4 октября 2007 г.
4. ^«Pfizer начинает производство на заводе по производству торцетрапиба / аторвастатина» (пресс-релиз). Pfizer. 22 июня 2005 г. Архивировано с оригинала 05.12.2006. Проверено 3 декабря 2006 г.
5. ^Беренсон, Алекс (26 июля 2006 г.). "Сердечная пилюля, которую можно продать самостоятельно". Бизнес. Нью-Йорк Таймс. Проверено 3 декабря 2006 г.
6. ^Брюссо, Мэн; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Кларк RW; Mancuso JP; Рейдер DJ (8 апреля 2004 г.). «Влияние ингибитора белка переноса сложного эфира холестерина на холестерин ЛПВП». Медицинский журнал Новой Англии. 350 (15): 1505–1515. doi : 10.1056 / NEJMoa031766. PMID 15071125.
7. ^ «Результаты поиска торцетрапиба». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
8. ^«Фаза III оценки повышения уровня холестерина ЛПВП и снижения не-ЛПВП эффекта торцетрапиба / аторвастатина по сравнению с фенофибратом». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
9. ^«Исследование III фазы по оценке эффекта торцетрапиба / аторвастатина у пациентов с генетическим заболеванием с высоким уровнем холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
10. ^«Исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности торцетрапиба / аторвастатина у субъектов с семейной гиперхолеринемией». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
11. ^«Исследование III фазы, сравнивающее эффективность и безопасность торцетрапиба / аторвастатина и аторвастатина у субъектов с высоким содержанием триглицеридов». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
12. ^«Фаза III клинических испытаний по сравнению торцетрапиба / аторвастатина с симвастатином у субъектов с высоким уровнем холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
13. ^«Исследование фазы III торцетрапиба / аторвастатина в сравнении с одним аторвастатином или плацебо у пациентов с высоким уровнем холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
14. ^«Исследование фазы III коронарного ВСУЗИ для сравнения торцетрапиба / аторвастатина с одним аторвастатином у субъектов с ишемической болезнью сердца (ИЛЛЮСТРАЦИЯ)». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
15. ^«Фаза III исследования липиторов для изучения действия торцетрпиба / аторвастатина на один аторвастатин». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
16. ^«Ультразвуковое исследование III фазы сонных артерий в B-режиме для сравнения антиатеросклеротического действия торцетрапиба / аторвастатина и одного аторвастатина. (RADIANCE 1)». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
17. ^ Беренсон, Алекс (3 декабря 2006 г.). «Pfizer прекращает исследования лекарств от болезней сердца». Нью-Йорк Таймс. Проверено 3 декабря 2006 г.
18. ^Тереза ​​Аговино (3 декабря 2006 г.). «Pfizer прекращает разработку лекарств от холестерина». Ассошиэйтед Пресс. Проверено 3 декабря 2006 г. - через Yahoo! Новости. В каждую группу исследования (торцетрапиб + аторвастатин против одного аторвастатина) было включено 7500 пациентов; 51 смерть наблюдалась в группе, получавшей только аторвастатин, в то время как 82 случая смерти произошли в группе торцетрапиб + аторвастатин. (Ссылка мертва по состоянию на 15 января 2007 г.)
19. ^«Pfizer прекращает испытания препаратов для лечения холестерина». Yahoo! Новости. Yahoo.com. Ассошиэйтед Пресс. 2 декабря 2006 г. Проверено 2006-12-03. (Ссылка не работает с 15 января 2007 г.)
20. ^Боты; Виссерен, Фрэнк Л; Эванс, Грегори В. и другие. (Июль 2007 г.). «Торцетрапиб и толщина интима-медиа сонной артерии при смешанной дислипидемии (исследование RADIANCE 2): рандомизированное двойное слепое исследование». Ланцет. 370 (9582): 153–160. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61088-5. PMID 17630038.
21. ^(29 марта 2007 г.). «Гибель блокбастера?». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (13): 1292–1293. doi : 10.1056 / NEJMp078020. ISSN 1533-4406. PMID 17392299.
22. ^Дэймон, Дэвид Б.; Даггер, Роберт В.; Магнус-Аритеей, Джордж; Ruggeri, Roger B.; Вестер, Рональд Т.; Ту, Мейхуа; Абрамов, Юрий (2006). "Синтез ингибитора CETP торцетрапиба: путь разрешения и происхождение стереоселективности в циклизации иминиума иминиума". Исследования и разработки в области органических процессов. 10 (3): 464. doi : 10.1021 / op060014a.
23. ^Guinó, Meritxell; Фуа, Пим Хуат; Кай, Жан-Клод; Хии, Король Куок (Мими) (2007). «Краткий асимметричный синтез торцетрапиба». Журнал органической химии. 72 (16): 6290–3. doi : 10.1021 / jo071031g. PMID 17625891.

• Medscape / HEARTwire: Торцетрапиб торпедирован: повышенный риск смертности, сердечно-сосудистые события прекращают развитие.
• последние новости об ингибиторах CETP