Топологически связанный домен

редактировать
Самовзаимодействующий геномный регион Топологически связывающие домены в пределах хромосомных территорий, их границы и взаимодействия

A топологически ассоциированный домен (TAD) является самовзаимодействующим геномная область, что означает, что последовательности ДНК внутри TAD физически взаимодействуют друг с другом чаще, чем с последовательностями вне TAD. Средний размер TAD в клетках мыши составляет 880 т.п.н., и они имеют аналогичные размеры у видов, не относящихся к млекопитающим. Границы на обеих сторонах этих доменов консервативны между разными типами клеток млекопитающих и даже между видами и высоко обогащены сайтами связывания CCCTC-связывающего фактора (CTCF) и cohesin. Кроме того, некоторые типы генов (например, передаточная РНК гены и гены домашнего хозяйства ) появляются вблизи границ TAD чаще, чем можно было бы ожидать случайно.

Функции TAD не полностью изучены и все еще являются предметом дискуссий. Большинство исследований показывают, что TAD регулируют экспрессию гена, ограничивая взаимодействие энхансер-промотор с каждым TAD, однако недавнее исследование не связывает организацию TAD и экспрессию гена. Установлено, что нарушение границ ТАД связано с широким спектром заболеваний, таких как рак, различные пороки развития конечностей, такие как синполидактилия, синдром Кука и F- синдром и ряд заболеваний головного мозга, таких как гипоплазия мозолистого тела и демиелинизирующая лейкодистрофия у взрослых.

Механизмы, лежащие в основе образования ТАД, также сложны и еще не полностью выяснены, хотя существует ряд белковых комплексов и элементы ДНК связаны с границами TAD. Однако модель наручников и модель выдавливания петли описаны для описания образования TAD с помощью белков CTCF и когезина. Кроме того, было высказано предположение, что жесткость границ TAD сама по себе может вызвать изоляцию домена и образование TAD.

Содержание

  • 1 Открытие и разнообразие
  • 2 Аналитические инструменты и базы данных
  • 3 Механизмы образования
  • 4 Свойства
    • 4.1 Сохранение
    • 4.2 Связь с контактами промотор-энхансер
    • 4.3 Связь с другими структурными особенностями генома
  • 5 Роль в заболевании
  • 6 Домены, связанные с пластинкой
  • 7 См. также
  • 8 Ссылки

Открытие и разнообразие

TAD определяются как области, последовательности ДНК которых предпочтительно контактируют друг с другом. Они были обнаружены в 2012 году с использованием методов захвата конформации хромосом, включая Hi-C. Было показано, что они присутствуют у многих видов, включая плодовых мух (Drosophila ), мыши, растений, грибов и геномов человека. У бактерий они называются хромосомными взаимодействующими доменами (CID).

Аналитические инструменты и базы данных

Расположение TAD определяется путем применения алгоритма к данным Hi-C. Например, TAD часто называют по так называемому «индексу направленности». Индекс направленности рассчитывается для отдельных бункеров по 40 Кбайт, собирая считывания, попадающие в бункер, и наблюдая, соответствуют ли их парные чтения восходящему или нисходящему потоку (требуется, чтобы пары чтения занимали не более 2 Мбайт). Положительное значение указывает, что ниже по потоку находится больше пар чтения, чем вверх, а отрицательное значение указывает на обратное. Математически индекс направленности представляет собой статистику хи-квадрат со знаком.

Разработка браузеров и баз данных 3D-генома, таких как 3D-браузер генома, 3DIV, 3D-GNOME и TADKB, позволила нам визуализировать TAD-организацию интересующих областей в различных типах клеток.

Механизмы образования

Экструзия петли ДНК через кольца когезина

Известно, что ряд белков связан с образованием ТАД, включая белок CTCF и белковый комплекс cohesin. Также неизвестно, какие компоненты требуются на границах TAD; однако в клетках млекопитающих было показано, что эти граничные области имеют сравнительно высокие уровни связывания CTCF. Кроме того, некоторые типы генов (такие как передаточная РНК гены и гены домашнего хозяйства ) появляются рядом с границами TAD чаще, чем можно было бы ожидать случайно.

Компьютерное моделирование показали, что экструзия петель хроматина, управляемая суперспирализацией, генерируемой транскрипцией, гарантирует, что cohesin быстро перемещается и петли растут с разумной скоростью и в хорошем направлении. Кроме того, механизм экструзии петель, управляемый суперспирализацией, согласуется с более ранними объяснениями, предполагающими, почему TADs, фланкированные конвергентными сайтами связывания CTCF, образуют более стабильные петли хроматина, чем TADs, фланкированные дивергентными сайтами связывания CTCF. В этой модели суперспирализация также стимулирует контакты энхансера с промотором, и предполагается, что транскрипция эРНК посылает первую волну суперспирализации, которая может активировать транскрипцию мРНК в данном TAD. Вычислительные модели также показали, что cohesin кольца действуют как очень эффективные молекулярные гребешки, толкая узлы и запутывания, такие как катенаны, к границе TADs, где они удаляются действием топоизомераз. Соответственно, удаление переплетений во время экструзии петли также увеличивает степень сегрегации между хромосомами. Однако доказательство того, что петля-экструзия ДНК пока ограничивается только конденсином (сестринским белковым комплексом когезина).

Свойства

Сохранение

TAD, как сообщается, относительно постоянны между разными типами клеток (например, в стволовых клетках и клетках крови) и даже между видами в конкретных случаях.

Связь с контактами промотор-энхансер

Большинство наблюдаемых взаимодействий между промоторы и энхансеры не пересекают границы TAD. Удаление границы TAD (например, использование CRISPR для удаления соответствующей области генома) может позволить сформироваться новым контактам промотор-энхансер. Это может повлиять на экспрессию гена поблизости - было показано, что такая неправильная регуляция вызывает пороки развития конечностей (например, полидактилию ) у людей и мышей.

Компьютерное моделирование показало, что транскрипция - индуцированная суперспирализация хроматиновых волокон может объяснить, как образуются ТАД и как они могут обеспечивать очень эффективное взаимодействие между энхансерами и родственными им промоторами, расположенными в одном и том же ТАД.

Связь с другими структурными особенностями генома

Было показано, что домены времени репликации связаны с TAD, поскольку их граница совмещена с границами TAD, которые расположены по обе стороны от компартментов. Изолированные окрестности, петли ДНК, образованные связанными CTCF / когезином предполагается, что области TAD функционально лежат в основе TAD.

Роль в заболевании

Нарушение границ TAD может повлиять на экспрессию близлежащих генов, и это может вызвать заболевание.

Например, структурные варианты генома, которые нарушают границы TAD Сообщалось, что они вызывают нарушения развития, такие как пороки развития конечностей человека. Кроме того, несколько исследований предоставили доказательства того, что нарушение или перестройка границ TAD может обеспечить преимущества для роста некоторых видов рака, таких как T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), глиомы и рак легких.

Lamina -ассоциированные домены

LAD (темно-серые линии) и белки, которые с ними взаимодействуют. Пластинка обозначена зеленой кривой.

Связанные с пластиной домены (LAD) представляют собой части хроматина, которые сильно взаимодействуют с пластиной, сетчатой ​​структурой на внутренней мембране ядра. LAD в основном состоят из транскрипционно молчащего хроматина, обогащенного триметилированным Lys27 на гистоне H3, который представляет собой обычную посттрансляционную модификацию гистона гетерохроматин. LAD имеют сайты связывания CTCF на своей периферии.

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 07:26:52
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте