Войти
Тимозин бета-4 является белком что у человека кодируется геном TMSB4X . Рекомендуемое МНН (международное непатентованное название) тимозина бета-4 - «тимбетазин», как опубликовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
Белок состоит (у человека) из 43 аминокислот (последовательность: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) и имеет молекулярную массу 4921 г / моль.
Тимозин-β 4 является основным клеточным компонентом многих тканей. Его внутриклеточная концентрация может достигать 0,5 мМ. После тимозина α1, β 4 был вторым из биологически активных пептидов из фракции тимозина 5, который был полностью секвенирован и синтезирован.
Этот ген кодирует актин белок, изолирующий актин, который играет роль в регуляции полимеризации актина. Белок также участвует в пролиферации, миграции и дифференцировке. Этот ген избегает инактивации X и имеет гомолог на хромосоме Y (TMSB4Y ).
Любые представления о биологической роли тимозина β 4 неизбежно должно быть окрашено демонстрацией того, что полное удаление гена тимозина β 4 у мышей позволяет явно нормальное эмбриональное развитие мышей, которые являются фертильными во взрослом возрасте.
Тимозин β 4 изначально воспринимался как гормон тимуса. Однако это изменилось, когда было обнаружено, что он образует комплекс 1: 1 с G (глобулярным) актином и присутствует при высокой концентрации в широком диапазоне типов клеток млекопитающих. При необходимости мономеры G-актина полимеризуются с образованием F (нитчатого) актина, который вместе с другими белками, которые связываются с актином, составляют клеточные микрофиламенты. G-актином комплекса с β-тимозином (= "секвестрация") противостоит этому.
Из-за его обилия в цитозоле и его способности связывать d G-актин, но не F-актин, тимозин β 4 рассматривается как основной белок, секвестрирующий актин во многих типах клеток. Тимозин β 4 действует как буфер для мономерного актина, как показано в следующей реакции:
F-актин ↔ G-актин + тимозин β 4 ↔ G-актин / Тимозин β 4
Высвобождение мономеров G-актина из тимозина β 4 происходит как часть механизма, который управляет полимеризацией актина при нормальной функции цитоскелета в клетке морфология и подвижность клеток.
Последовательность LKKTET, которая начинается с остатка 17 43-аминокислотной последовательности тимозина бета-4 и строго консервативна между всеми β-тимозинами, вместе с аналогичной последовательностью в Домены WH2 часто называют «актин-связывающим мотивом» этих белков, хотя моделирование, основанное на рентгеновской кристаллографии, показало, что по существу вся длина последовательности β-тимозина взаимодействует с актином в комплексе актин-тимозин.
Помимо своей внутриклеточной роли в качестве основной молекулы, секвестрирующей актин в клетках многих многоклеточных животных, тимозис n β 4 показывает удивительно разнообразный диапазон эффектов, когда он присутствует в жидкости, окружающей клетки тканей животных. Взятые вместе, эти эффекты предполагают, что тимозин играет общую роль в регенерации тканей. Это предложило множество возможных терапевтических применений, и некоторые из них теперь были распространены на модели животных и клинические испытания на людях.
Считается маловероятным, что тимозин β 4 проявляет все эти эффекты посредством внутриклеточной секвестрации G-актина. Это потребует его поглощения клетками, и, более того, в большинстве случаев затронутые клетки уже имеют значительные внутриклеточные концентрации.
Разнообразная деятельность, связанная с восстановлением тканей, может зависеть от взаимодействий с рецепторами, совершенно отличными от актина и обладающими внеклеточными лиганд-связывающими доменами. Такая многозадачность или «беспорядочные связи партнеров» с белками была названа подработкой белков. Белки, такие как тимозины, которые не имеют стабильной складчатой структуры в водном растворе, известны как внутренне неструктурированные белки (IUP). Поскольку IUPs приобретают специфические складчатые структуры только при связывании со своими партнерскими белками, они предлагают особые возможности для взаимодействия с множеством партнеров. Кандидатный внеклеточный рецептор с высоким сродством к тимозину β 4 представляет собой субъединицу β расположенной на поверхности клетки АТФ-синтазы, которая позволяет внеклеточному тимозину передавать сигнал через пуринергический рецептор.
Некоторые из множественных активностей тимозина β 4, не связанных с актином, могут быть опосредованы тетрапептидом, ферментативно отщепленным от его N-конца, N-ацетил-сер-асп-лиз-про, торговое название сераспенид. или Горалатид, наиболее известный как ингибитор пролиферации гематопоэтических (предшественников клеток крови) стволовых клеток костного мозга.
Работа с культурами клеток и эксперименты с животными показали, что введение тимозина β 4 может способствовать миграции клеток, образованию кровеносных сосудов, созреванию ствола. клеток, выживаемость различных типов клеток и снижение продукции провоспалительных цитокинов. Эти многочисленные свойства послужили толчком для проведения во всем мире серии продолжающихся клинических испытаний потенциальной эффективности тимозина β 4 в улучшении заживления ран на коже, роговице и сердце.
Такие регенерирующие ткани свойства тимозина β 4 могут в конечном итоге способствовать восстановлению сердечной мышцы человека, поврежденной сердечным заболеванием и сердечным приступом. Было показано, что у мышей введение тимозина β 4 стимулирует образование новых клеток сердечной мышцы из неактивных клеток-предшественников, присутствующих во внешней оболочке сердца взрослых, для индукции миграции этих клеток в сердечную мышцу и рекрутирования новые кровеносные сосуды в мышцах.
В 1999 году исследователи из Университета Глазго обнаружили, что окисленное производное тимозина β 4 (сульфоксид, в котором атом кислорода добавлен к метионину около N-конца) оказал несколько потенциально противовоспалительных эффектов на нейтрофильные лейкоциты. Это способствовало их рассеиванию из очага, ингибировало их реакцию на небольшой пептид (F-Met -Leu-Phe), который привлекает их к участкам бактериальной инфекции и снижал их адгезию к эндотелию клетки. (Адгезия к эндотелиальным клеткам стенок кровеносных сосудов является предпосылкой для того, чтобы эти клетки покинули кровоток и проникли в инфицированную ткань). Возможная противовоспалительная роль сульфоксида β 4 подтверждается выводом группы о том, что он противодействует искусственно вызванному воспалению у мышей.
Группа впервые определила сульфоксид тимозина как активный фактор в культуральной жидкости клеток, отвечающих на лечение стероидным гормоном, что позволяет предположить, что его образование может быть частью механизма, с помощью которого стероиды оказывают противовоспалительное действие. Внеклеточный тимозин β 4 легко окисляется до сульфоксида in vivo в очагах воспаления за счет респираторного взрыва.
Тимозина β 4 индуцирует активность фермента концевой дезоксинуклеотидилтрансферазы в популяциях тимоцитов (происходящих из тимуса лимфоцитов ). Это предполагает, что пептид может способствовать созреванию этих клеток.
Tβ4 изучался в ряде клинических испытаний.
В фазе 2 испытаний с У пациентов с пролежнями, венозными пролежнями и буллезным эпидермолизом Tβ4 ускорял восстановление. Также было обнаружено, что он безопасен и хорошо переносится.
В клинических испытаниях на людях Tβ4 улучшает состояние при синдроме сухого глаза и нейротрофической кератопатии с эффектами, продолжающимися долгое время после окончания лечения.
Тимозин бета-4 предположительно использовался некоторыми игроками в различных футбольных кодексах Австралии и находится под следствием Австралийского спортивного антидопингового управления на предмет нарушений антидопинговых правил.
30 марта 2015 г., антидопинговый трибунал Австралийской футбольной лиги первоначально освободил игроков футбольного клуба Essendon от использования тимозина бета-4, однако после апелляции Всемирного антидопингового агентства, это было отменено 12 января 2016 года.
Было показано, что TMSB4X взаимодействует с ACTA1 и ACTG1.
