Войти
Нуклеиновая кислота треозы (TNA ) представляет собой искусственный генетический полимер, в котором природный пятиуглеродный сахар-рибоза, содержащийся в РНК, заменен неестественным четырехуглеродным треозой сахаром. Изобретенный Альбертом Эшенмозером в рамках его поисков по изучению химической этиологии РНК, ТНК стала важным синтетическим генетическим полимером (XNA ) благодаря своей способности эффективно пары оснований с комплементарными последовательностями ДНК и РНК. Однако, в отличие от ДНК и РНК, ТНК полностью невосприимчива к расщеплению нуклеазой, что делает ее многообещающим аналогом нуклеиновой кислоты для терапевтических и диагностических применений.
Олигонуклеотиды ТНК были впервые сконструированы автоматизированным твердофазным методом. синтез с использованием химии фосфорамидита. Методы химически синтезированных мономеров TNA (фосфорамидиты и нуклеозидтрифосфаты) были в значительной степени оптимизированы для поддержки проектов синтетической биологии, направленных на продвижение исследований TNA. Совсем недавно усилия по полимеразной инженерии идентифицировали TNA полимеразы, которые могут копировать генетическую информацию между ДНК и TNA. Репликация ТНК происходит через процесс, имитирующий репликацию РНК. В этих системах ТНК обратно транскрибируется в ДНК, ДНК амплифицируется с помощью полимеразной цепной реакции, а затем транскрибируется обратно в ТНК.
Доступность ТНК-полимераз позволила отобрать in vitro биологически стабильные ТНК аптамеры как для малых молекул, так и для белковых мишеней. Такие эксперименты демонстрируют, что свойства наследственности и эволюции не ограничиваются природными генетическими полимерами ДНК и РНК. Высокая биологическая стабильность ТНК по сравнению с другими системами нуклеиновых кислот, которые способны претерпевать дарвиновскую эволюцию, предполагает, что ТНК является сильным кандидатом для разработки терапевтических аптамеров следующего поколения.
Механизм синтеза ТНК с помощью разработанной в лаборатории ТНК-полимеразы был изучен с помощью рентгеновской кристаллографии, чтобы зафиксировать пять основных этапов добавления нуклеотидов. Эти структуры демонстрируют несовершенное распознавание поступающего нуклеотидтрифосфата TNA и подтверждают необходимость дальнейших экспериментов по направленной эволюции для создания TNA-полимераз с улучшенной активностью. Бинарная структура обратной транскриптазы ТНК также была решена с помощью рентгеновской кристаллографии, что выявило важность структурной пластичности как возможного механизма распознавания матрицы.
Джон Чапут, профессор кафедры фармацевтических наук в Калифорнийский университет в Ирвине предположил, что проблемы, связанные с пребиотическим синтезом сахаров рибозы и неферментативной репликацией РНК, могут предоставить косвенное свидетельство того, что более ранняя генетическая система легче создавалась в примитивных земных условиях. ТНК могла быть ранней генетической системой и предшественником РНК. ТНК проще, чем РНК, и ее можно синтезировать из одного исходного материала. ТНК может передавать информацию туда и обратно с помощью РНК и собственных цепей, которые комплементарны РНК. Было показано, что TNA складывается в третичные структуры с дискретными лиганд-связывающими свойствами.
Хотя исследования TNA все еще находятся в зачаточном состоянии, практические применения уже очевидны. Его способность претерпевать дарвиновскую эволюцию в сочетании с его устойчивостью к нуклеазам делают TNA многообещающим кандидатом для разработки диагностических и терапевтических приложений, требующих высокой биологической стабильности. Это может включать в себя развитие TNA-аптамеров, которые могут связываться с конкретными небольшими молекулами и белками-мишенями, а также развитие TNA-ферментов (треозимов), которые могут катализировать химическую реакцию. Кроме того, TNA является многообещающим кандидатом для РНК-терапии, которая включает технологию подавления генов. Например, TNA была оценена в модельной системе для антисмысловой технологии.
