Войти
Способность проникать в окружающие ткани и метастазировать - признак рака. рака включают шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоступенчатого развития опухолей человека. Признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластического заболевания. Они включают в себя поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству функций признака. Концептуальный прогресс последнего десятилетия добавил к этому списку два новых признака потенциальной общности - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения. Помимо раковых клеток, опухоли обладают еще одним аспектом сложности: они содержат набор задействованных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая «микроокружение опухоли». Признание широкой применимости этих концепций будет во все большей степени влиять на разработку новых средств лечения рака человека.
К ноябрю 2010 года на этот документ ссылались более 15 000 раз в других исследовательских работах, и его загрузили 20 000 раз. с 2004 по 2007 год. По состоянию на март 2011 года это была самая цитируемая статья Cell.
В обновлении, опубликованном в 2011 году («Признаки рака: следующее поколение»), Вайнберг и Ханахан предложили два новых признака: (1) аномальные метаболические пути и (2) уклонение от иммунной системы, и две благоприятные характеристики: (1) нестабильность генома и (2) воспаление.
Сигнализация пути не регулируются при раке. Ханахан и Вайнберг сравнили сигнальные пути с электронными схемами, в которых транзисторы заменены белками. Прототипный путь Ras начинается с внеклеточного сигнала от факторов роста (таких как TGF-α). Другими важными внеклеточными сигналами являются факторы, препятствующие росту (такие как TGF-β), факторы смерти (такие как FASL), цитокины (такие как IL-3/6) и факторы выживания (такие как IGF1). Белки внутри клетки контролируют клеточный цикл, отслеживают повреждения ДНК и другие аномалии и запускают самоубийство клетки (апоптоз). Иллюстрация сигнального пути Ханахана и Вайнберга приведена в ячейке 100: 59 Раковые клетки имеют дефекты в механизмах контроля, которые определяют частоту их деления, и в системах обратной связи, которые регулируют эти механизмы контроля (т.е. дефекты в гомеостазе ).
Нормальные клетки растут и делятся, но есть много средств контроля над этим ростом. Они растут только тогда, когда их стимулируют факторы роста. Если они повреждены, молекулярный тормоз не позволяет им делиться, пока они не будут восстановлены. Если их невозможно восстановить, они совершают запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Они могут делиться только ограниченное количество раз. Они являются частью тканевой структуры и остаются на своем месте. Им нужно кровоснабжение, чтобы расти.
Все эти механизмы необходимо преодолеть, чтобы клетка превратилась в рак. Каждый механизм контролируется несколькими белками. Важный белок должен работать со сбоями в каждом из этих механизмов. Эти белки становятся нефункциональными или неисправными, если последовательность ДНК их генов повреждена в результате приобретенных или соматических мутаций (мутации, которые не передаются по наследству, но возникают после зачатия). Это происходит в несколько этапов, которые Ханахан и Вайнберг называют отличительными чертами.
| Возможности | Простая аналогия |
|---|---|
| Самодостаточность сигналов роста | «педаль акселератора застряла» |
| Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту | «тормоза не работают» |
| Уклонение от апоптоза | не умрет, когда организм обычно убивает дефектную клетку |
| Безграничный репликативный потенциал | бесконечное количество поколений потомков |
| Устойчивый ангиогенез | , заставляющий организм снабжать его кровью |
| Инвазия тканей и метастазы | миграция и распространение в другие органы и ткани |
Обычно клеткам тела требуются гормоны и другие молекулы, которые действуют как сигналы для их на расти и делиться. Однако раковые клетки могут расти без этих внешних сигналов. Есть несколько способов, которыми раковые клетки могут это делать: путем производства самих этих сигналов, известных как аутокринная передача сигналов ; путем постоянной активации сигнальных путей, отвечающих на эти сигналы; или путем уничтожения «выключателей», которые предотвращают чрезмерное усиление этих сигналов (отрицательная обратная связь ). Кроме того, деление нормальных, незлокачественных клеток строго контролируется. В раковых клетках эти процессы не регулируются, потому что белки, которые их контролируют, изменяются, что приводит к усилению роста и деления клеток внутри опухоли.
Часы цикла ячейки. Клетки не делятся в G 0 и находятся в состоянии покоя. После получения сигналов фактора роста они готовятся к делению, вводя G 1, где все внутри клетки, кроме ДНК, удваивается. Это удвоение включает размер ячейки. Следующая фаза клеточного цикла - это фаза S (синтеза). Это фаза клеточного цикла, когда хромосомы (ДНК) дублируются при подготовке к делению клетки. Переход от G 1 к S является контрольной точкой. Если клетка имеет поврежденную ДНК или экспрессирует онкогены или другие несоответствующие белки, специализированные белки контрольных точек, супрессоры опухолей, такие как p53 или pRB, прервут переход в S-фазу до тех пор, пока повреждение не будет восстановлено. Если повреждение не может быть восстановлено, клетка инициирует апоптоз, часто называемый клеточным самоубийством, который представляет собой запрограммированную смерть клетки. Если гены-супрессоры опухоли подвергаются мутациям с потерей функции или нокаутируются, поврежденная клетка может продолжать бесконтрольно делиться - один из отличительных признаков рака. 
Признаки рака. Чтобы строго контролировать деление клеток, в клетках есть процессы, которые предотвращают рост и деление клеток. Эти процессы управляются белками, известными как гены-супрессоры опухоли. Эти гены берут информацию от клетки, чтобы гарантировать ее готовность к делению, и в противном случае остановят деление (например, при повреждении ДНК ). При раке эти белки-супрессоры опухолей изменяются таким образом, что они не могут эффективно предотвращать деление клеток, даже если клетка имеет серьезные аномалии. Другой способ предотвращения чрезмерного деления клеток состоит в том, что нормальные клетки также перестают делиться, когда клетки заполняют пространство, в котором они находятся, и касаются других клеток; известное как контактное запрещение. Раковые клетки не имеют контактного ингибирования и поэтому будут продолжать расти и делиться независимо от своего окружения.
Клетки обладают способностью «самоуничтожаться»; процесс, известный как апоптоз. Это необходимо для нормального роста и развития организмов, для поддержания тканей тела, а также инициируется при повреждении или инфицировании клетки. Однако раковые клетки теряют эту способность; даже если клетки могут стать сильно ненормальными, они не подвергаются апоптозу. Раковые клетки могут делать это, изменяя механизмы, обнаруживающие повреждение или аномалии. Это означает, что не может происходить правильная передача сигналов, поэтому апоптоз не может активироваться. У них также могут быть дефекты в самой нисходящей передаче сигналов или в белках, участвующих в апоптозе, каждый из которых также предотвращает собственно апоптоз.
Клетки тела обычно не способны делиться бесконечно. У них есть ограниченное количество делений, прежде чем клетки станут неспособными делиться (старение ) или погибнуть (кризис). Причина этих барьеров в первую очередь связана с ДНК на концах хромосом, известных как теломеры. Теломерная ДНК укорачивается с каждым делением клетки, пока не становится настолько короткой, что активирует старение, и клетка перестает делиться. Раковые клетки обходят этот барьер, манипулируя ферментами (теломеразой), чтобы увеличить длину теломер. Таким образом, они могут делиться бесконечно, не вызывая старения.
Клетки млекопитающих имеют внутреннюю программу, предел Хейфлика, которая ограничивает их размножение примерно до 60–70 удвоений, после чего они достигают стадия старения.
Этот предел можно преодолеть, отключив их белки-супрессоры опухоли pRB и p53, что позволяет им продолжать удваиваться до тех пор, пока они не достигнут стадии, называемой кризисом, с апоптозом, кариотипическим беспорядком и случайным (10) возникновением увековеченная клетка, которая может удваиваться без ограничений. Большинство опухолевых клеток бессмертно.
Счетным устройством для удвоения клеток является теломер, который уменьшается в размере (теряет нуклеотиды на концах хромосом) в течение каждого клеточного цикла. Около 85% раковых заболеваний активируют теломеразу для увеличения своих теломер, а остальные 15% используют метод, называемый альтернативным удлинением теломер.
В нормальных тканях тела проходят кровеносные сосуды, доставляющие кислород из легких. Клетки должны находиться близко к кровеносным сосудам, чтобы получать достаточно кислорода для выживания. Новые кровеносные сосуды образуются во время развития эмбриона, во время заживления ран и во время женского репродуктивного цикла. Расширяющейся опухоли требуются новые кровеносные сосуды для доставки адекватного кислорода к раковым клеткам, и, таким образом, эти нормальные физиологические процессы используются в своих интересах. Для этого раковые клетки приобретают способность управлять образованием новой сосудистой сети, активируя «ангиогенный переключатель». При этом они контролируют незлокачественные клетки, присутствующие в опухоли, которые могут образовывать кровеносные сосуды, за счет снижения выработки факторов, подавляющих образование кровеносных сосудов, и увеличения выработки факторов, способствующих образованию кровеносных сосудов.
Один Одним из наиболее известных свойств раковых клеток является их способность проникать в соседние ткани. Это то, что определяет, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и это свойство, которое делает возможным их распространение по телу. Раковые клетки должны претерпеть множество изменений, чтобы они приобрели способность метастазировать в многоступенчатом процессе, который начинается с локального вторжения клеток в окружающие ткани. Затем они должны вторгнуться в кровеносные сосуды, выжить в суровых условиях кровеносной системы, выйти из этой системы и затем начать деление в новой ткани.
В своем выступлении на конференции NCRI 2010 года, Ханахан предложил два новых появляющихся признака и две новые характеристики. Позже они были систематизированы в обновленной обзорной статье, озаглавленной «Признаки рака: следующее поколение».
Большинство раковых клеток используют альтернативу метаболические пути для выработки энергии, факт, получивший признание с начала двадцатого века с постулатом гипотезы Варбурга, но только сейчас он вызывает новый интерес исследователей. Раковые клетки, проявляющие эффект Варбурга, активируют гликолиз и ферментацию молочной кислоты в цитозоле и препятствуют завершению митохондрий нормальное аэробное дыхание (окисление пирувата, цикл лимонной кислоты и цепь переноса электронов ). Вместо того чтобы полностью окислять глюкозу для производства как можно большего количества АТФ, раковые клетки скорее превратят пируват в строительные блоки для большего количества клеток. Фактически, низкое соотношение АТФ: АДФ, вызванное этим эффектом, вероятно, способствует дезактивации митохондрий. Потенциал митохондриальной мембраны гиперполяризован, чтобы предотвратить запуск чувствительных к напряжению переходных пор (ПТП) апоптоза.
кетогенная диета в качестве адъювантной терапии для некоторых раковые заболевания, включая глиому, из-за неэффективности рака в метаболизме кетоновых тел.
Несмотря на то, что раковые клетки вызывают усиление воспаления и ангиогенеза, они также, по-видимому, могут избегать взаимодействия с иммунная система из-за потери интерлейкина-33 иммунная система. (См. иммунология рака )
В обновленном документе также определены две новые характеристики. Они помечены как таковые, поскольку их приобретение приводит к развитию гипотетических «отличительных черт»
Раковые клетки обычно имеют тяжелые хромосомные аномалии, которые ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Клетки HeLa, например, чрезвычайно плодовиты и имеют тетраплоидию 12, трисомия 6, 8 и 17 и модальное хромосомное число 82 (а не нормальное диплоидное число 46). Скорее всего, именно небольшие генетические мутации начать туморогенез, но как только клетки начинают цикл разрыва-слияния (BFB), они могут мутировать с гораздо большей скоростью (см. нестабильность генома )
Недавние открытия выявили роль местного хронического воспаления в возникновении многих типов рака. Воспаление приводит к ангиогенезу и большей иммунной е ответ. Деградация внеклеточного матрикса, необходимая для образования новых кровеносных сосудов, увеличивает вероятность метастазирования. (См. воспаление при раке )
В статье в Nature Reviews Cancer в 2010 году указывалось, что пять из «отличительных черт» также были характерны для доброкачественных опухолей.. Единственным признаком злокачественного заболевания была его способность проникать и метастазировать.
В статье в Journal of Biosciences в 2013 году утверждалось, что исходные данные по большинству этих признаков отсутствуют. В нем утверждалось, что рак - это заболевание на тканевом уровне, и эти признаки на клеточном уровне вводят в заблуждение.
