Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Метилцитозиндиоксигеназа 1 с транслокацией десять-одиннадцать (TET1 ) является членом семейства TET из ферментов, у человека он кодируется геном TET1. Его функция, регуляция и используемые пути остаются предметом текущих исследований, хотя, по-видимому, он участвует в деметилировании ДНК и, следовательно, в регуляции гена.
TET1 был впервые обнаружен у 61-летнего пациента с редкой вариацией t (10; 11) (q22; q23) острый миелоидный лейкоз (AML) в качестве связывающего цинкового пальца белка (в частности, в домене CXXC), который сливается с геном MLL. Другое исследование подтвердило, что этот белок был транслокацией партнером MLL у 8-летнего пациента с t (10; 11) (q22; q23) AML и назвало белок Ten- Одиннадцать транслокаций 1.
TET1 катализирует превращение модифицированного ДНК основания 5-метилцитозина (5- mC) до 5-гидроксиметилцитозина (5-hmC). TET1 производит 5-hmC путем окисления 5-mC в зависимости от железа и альфа-кетоглутарата. Превращение 5-mC в 5-hmC было предложено в качестве начальной стадии активного деметилирования ДНК у млекопитающих. Кроме того, снижение уровня TET1 привело к снижению уровней 5-формилцитозина (5-fC) и 5-карбоксилцитозина (5-caC) как в культурах клеток, так и в мышах.
Сайт с основанием 5-hmC уже имеет повышенную транскрипционную способность. активность, состояние, называемое «функциональное деметилирование». Это состояние характерно для постмитотических нейронов.
TET1, по-видимому, способствует ядерному репрограммированию соматических клеток в iPS-клетки.
. Фермент также используется как часть TET-Assisted бисульфитного секвенирования (TAB-seq) для количественной оценки уровней гидроксиметилирования в геноме и для различения 5-гидроксиметилцитозина (5hmc) от 5-метилцитозина (5mc) при разрешении по одному основанию. Этот метод был разработан Чуаном Хе и устраняет неспособность традиционного бисульфитного секвенирования расшифровать между двумя модифицированными основаниями. В этом методе TET1 отвечает за окисление 5mc, что позволяет считать его тимином после обработки бисульфитом. Это не относится к 5hmc, поскольку он глюкозилируется на начальной стадии, ингибируя его окисление с помощью TET1.
Пациенты с шизофренией или биполярным расстройством показали повышенные уровни TET1 мРНК и экспрессию белка в нижняя теменная долька, что указывает на то, что эти заболевания могут быть вызваны ошибками в регуляции экспрессии генов.
Опухоли толстой кишки, груди, простаты и печени имеют значительно более низкие уровни ТЕТ1 по сравнению со здоровыми клетками толстой кишки и нормальные эпителиальные клетки толстой кишки с пониженным уровнем TET1 имеют более высокий уровень пролиферации. Кроме того, повышение уровня экспрессии TET1 в раковых клетках толстой кишки снижает пролиферацию клеток как в культурах клеток, так и у мышей за счет деметилирования промоторов сигнального пути WNT.
линий клеток рака молочной железы. с подавленной экспрессией TET1 увеличиваются скорости инвазии, а рак груди, который распространяется на лимфатические узлы, характеризуется более низкими уровнями TET1. Уровни TET1 можно использовать для обнаружения метастазов рака груди. Ингибитор гистондеацетилазы Трихостатин А повышал уровни TET1 в тканях рака молочной железы, но был менее эффективным супрессором опухоли у пациентов с низкой экспрессией TET1. Пациенты с раком груди с высокими уровнями TET1 имели значительно более высокую вероятность выживания, чем пациенты с низкими уровнями TET1.
Деградация TET1 в вызванных гипоксией клетках EMT рака легких приводила к снижению частоты метастазов и количества клеток. Здоровые клетки, переходящие в раковые клетки, имеют пониженные уровни TET1, но снижение экспрессии TET1 не приводит к злокачественному новообразованию. Раковые клетки, использующие путь KRAS, снизили инвазивный потенциал после повторного введения TET1, аналогичным образом снижение уровня KRAS повысило уровни TET1.