Войти
Системы иммунология является полевыми исследованиями в рамках системной биологии, которая использует математические методы и вычислительные методы для изучения взаимодействия внутри клеточных и молекулярных сетей в системе иммунитета. Иммунная система была тщательно проанализирована в отношении ее компонентов и функции с помощью « редукционистский » подход, но его общая функция не может быть легко предсказать, изучая характеристики своих выделенных компонентов, поскольку они сильно зависят от взаимодействий среди этих многочисленных составляющие. Он фокусируется на экспериментах in silico, а не на in vivo.
Недавние исследования в экспериментальной и клинической иммунологии привели к разработке математических моделей, которые обсуждают динамику как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Большинство математических моделей использовалось для изучения процессов in silico, которые невозможно осуществить in vivo. Эти процессы включают в себя: активацию Т-клеток, раковые и иммунные взаимодействия, миграцию и гибель различных иммунных клеток (например, Т-клеток, В-клеток и нейтрофилов ) и то, как иммунная система будет реагировать на определенную вакцину или лекарство без проведения клинических испытаний. испытание.
Схема, описывающая, как математические модели используются в иммунологии. Методы, используемые в иммунологии для моделирования, основаны на количественном и качественном подходе, причем оба подхода имеют свои преимущества и недостатки. Количественные модели предсказывают определенные кинетические параметры и поведение системы в определенный момент времени или точку концентрации. Недостатком является то, что его можно применять только к небольшому количеству реакций, и необходимы предварительные знания о некоторых кинетических параметрах. С другой стороны, качественные модели могут учитывать больше реакций, но взамен предоставляют меньше деталей о кинетике системы. Единственное общее - оба подхода теряют простоту и становятся бесполезными при резком увеличении количества компонентов.
Обыкновенные дифференциальные уравнения (ОДУ) используются для описания динамики из биологических систем. ODE используются в микроскопическом, мезоскопическом и макроскопическом масштабе для изучения непрерывных переменных. Эти уравнения представляют эволюцию во время наблюдаемых переменных, таких как концентрации белка, факторы транскрипции или количестве клеточных типов. Обычно они используются для моделирования иммунологических синапсов, распознавания микробов и миграции клеток. За последние 10 лет эти модели использовались для изучения чувствительности TCR к агонистическим лигандам и роли корецепторов CD4 и CD8. Кинетические скорости этих уравнений представлены скоростями связывания и диссоциации взаимодействующих частиц. Эти модели могут представить концентрацию и устойчивое состояние каждой взаимодействующей молекулы в сети. Модели ODE определяются линейными и нелинейными уравнениями, причем нелинейные используются чаще, поскольку их легче моделировать на компьютере ( in silico ) и анализировать. Ограничение этой модели является то, что для каждой сети, то кинетика каждой молекулы должна быть известно, так что эта модель может быть применена.
Модель ODE была использована для изучения того, как антигены связываются с рецептором В-клеток. Эта модель была очень сложной, потому что она была представлена 1122 уравнениями и шестью сигнальными белками. Программный инструмент, который был использован для исследования был BioNetGen. Результатом модели является то, в соответствии с в естественных условиях эксперимента.
Вирус Эпштейна-Барр (EBV) была математически моделируется с 12 уравнений исследовать три гипотезы, объясняющие высокую возникновение мононуклеоза у молодых людей. После проведения численного моделирования модель подтвердила только первые две гипотезы.
Модели дифференциальных уравнений в частных производных (PDE) - это расширенная версия модели ODE, которая описывает временную эволюцию каждой переменной как во времени, так и в пространстве. PDE используются на микроскопическом уровне для моделирования непрерывных переменных в обнаружении и распознавании пути патогенов. Они также применяются для физиологического моделирования, чтобы описать, как взаимодействуют белки и куда направлено их движение в иммунологическом синапсе. Эти производные являются частными, потому что они вычисляются как по времени, так и по пространству. Иногда вместо пространственных переменных можно использовать физиологические переменные, такие как возраст деления клеток. Сравнивая PDE модели, которые учитывают пространственное распределение клеток, в ОДУ те, что ФДЭ являются вычислительно более требовательны. Пространственная динамика является важным аспектом передачи сигналов клеток, поскольку она описывает движение клеток в трехмерном пространстве. Т-клетки перемещаются в трехмерном лимфатическом узле, в то время как TCR расположены на поверхности клеточных мембран и, следовательно, перемещаются в двухмерном отсеке. Пространственное распределение из белков имеет важное значение, особенно при Т - клетках стимуляции, когда иммунологический синапс сделан, поэтому эта модель была использована в исследовании, где Т - клетки активировали с помощью слабого агониста пептида.
Частица на основе стохастических моделей получены на основе динамики в качестве ОДУ модели. Эта модель отличается от других тем, что она рассматривает компоненты модели как дискретные переменные, а не как непрерывные, как предыдущие. Они исследуют частицы на виде микроскопического и мезоскопического уровне в иммунных специфических путях трансдукции и иммунные клетки - раковые взаимодействия, соответственно. В динамике модели определяется марковский процессом, который в этом случае, выражающей вероятность каждого возможного состояния в системе при время в виде дифференциальных уравнений. Уравнения сложно решить аналитически, поэтому моделирование на компьютере выполняется в виде кинетических схем Монте-Карло. Моделирование обычно осуществляются с алгоритмом Gillespie, который использует константу реакции, которые являются производной от химических констант кинетических скоростей, чтобы предсказать, будет ли будет происходить реакция. Стохастическое моделирование требует больших вычислений, поэтому размер и область применения модели ограничены.
Стохастическое моделирование было использовано, чтобы показать, что белок Ras, который является одним из важнейших сигнализации молекулы в Т - клетках, может иметь активную и неактивную форму. Это дало представление о популяции лимфоцитов, которые при стимуляции имели активные и неактивные субпопуляции.
Корецепторы играют важную роль на самых ранних стадиях активации Т-клеток, и стохастическое моделирование использовалось для объяснения взаимодействий, а также для моделирования мигрирующих клеток в лимфатическом узле.
Эта модель была использована для изучения пролиферации Т-клеток в лимфоидной системе.
Резюме взаимодействий между CD8 + Т-клетками и бета-клетками при диабете I Агентное моделирование (ABM) - это тип моделирования, при котором наблюдаемые компоненты системы рассматриваются как дискретные агенты и представляют собой отдельную молекулу или клетку. Компоненты - агенты, вызываемые в этой системе, могут взаимодействовать с другими агентами и средой. ABM имеет потенциал для наблюдения за событиями на многомасштабном уровне и становится все более популярным в других дисциплинах. Он использовался для моделирования взаимодействий между CD8 + Т-клетками и бета-клетками при диабете I, а также для моделирования свертывания и активации лейкоцитов.
Модели логики используются для моделирования жизненных циклов из клеток, иммунного синапса, распознавания патогена и вирусных записей на микроскопический и мезоскопический уровне. В отличие от моделей ODE, в логистических моделях не требуются подробные сведения о кинетике и концентрациях взаимодействующих видов. Каждый биохимический вид представлен в виде узла в сети и может иметь конечное число дискретных состояний, обычно два, например: ВКЛ / ВЫКЛ, высокий / низкий, активный / неактивный. Обычно логические модели только с двумя состояниями считаются булевыми моделями. Когда молекула находится в выключенном состоянии, это означает, что молекула не присутствует на достаточно высоком уровне, чтобы внести изменения в систему, а не то, что она имеет нулевую концентрацию. Следовательно, когда он находится во включенном состоянии, он достиг достаточно высокого уровня, чтобы инициировать реакцию. Этот метод был впервые введен Кауфманом. Ограничение этой модели состоит в том, что она может обеспечить только качественное приближение системы и не может идеально моделировать одновременные события.
Этот метод использовался для изучения особых путей в иммунной системе, таких как созревание аффинности и гипермутация в гуморальной иммунной системе и толерантность к патологическим ревматоидным факторам. Инструменты моделирования, поддерживающие эту модель, - это DDlab, Cell- Devs и IMMSIM-C. IMMSIM-C используется чаще других, так как не требует знаний в области компьютерного программирования. Платформа доступна в виде общедоступного веб-приложения и находит применение на курсах бакалавриата по иммунологии в различных университетах (Принстон, Генуя и т. Д.).
Для моделирования с помощью диаграмм состояний в системной иммунологии до сих пор использовалась только Rhapsody. Он может переводить диаграмму состояний в исполняемые коды Java и C ++.
Этот метод также был использован для построения модели в вирусной инфекции гриппа. Некоторые результаты не соответствовали предыдущим исследовательским работам, и логическая сеть показала, что количество активированных макрофагов увеличилось как у молодых, так и у старых мышей, в то время как другие предполагают уменьшение.
SBML (Systems Biology Markup Language) должен был охватывать только модели с обыкновенными дифференциальными уравнениями, но в последнее время она была модернизирована так, что логические модели могут быть применены. Практически все инструменты моделирования совместимы с SBML. Есть еще несколько программных пакетов для моделирования с помощью логических моделей : BoolNet, GINsim и Cell Collective.
Чтобы смоделировать систему с помощью дифференциальных уравнений, компьютерный инструмент должен выполнять различные задачи, такие как построение модели, калибровка, проверка, анализ, моделирование и визуализация. Не существует единого программного инструмента, удовлетворяющего указанным критериям, поэтому необходимо использовать несколько инструментов.
GINsim - это компьютерный инструмент, который генерирует и моделирует генетические сети на основе дискретных переменных. Основываясь на регулирующих графах и логических параметрах, GINsim вычисляет временную эволюцию системы, которая возвращается в виде графика переходов состояний (STG), где состояния представлены узлами, а переходы - стрелками. Его использовали для изучения того, как Т-клетки реагируют на активацию пути TCR и TLR5. Эти процессы наблюдались как по отдельности, так и в сочетании. Сначала были построены молекулярные карты и логические модели для путей TCR и TLR5, а затем были объединены. Молекулярные карты были созданы в CellDesigner на основе данных из литературы и различных баз данных, таких как KEGG и Reactome. Эти логические модели были сгенерированы GINsim, где каждый компонент имеет значение 0 или 1 или дополнительные значения при модификации. Затем к каждому компоненту применяются логические правила, которые в этой сети называются логическими узлами. После объединения окончательная модель состоит из 128 узлов. Результаты моделирования соответствовали экспериментальным, где было продемонстрировано, что TLR5 является костимулирующим рецептором для CD4 + Т-клеток.
Boolnet - это пакет R, который содержит инструменты для реконструкции, анализа и визуализации логических сетей.
Cell Collective - это научная платформа, которая позволяет ученым строить, анализировать и моделировать биологические модели без формулирования математических уравнений и кодирования. В него встроен компонент базы знаний, который расширяет знания об отдельных объектах ( белках, генах, клетках и т. Д.) В динамические модели. Данные качественные, но они учитывают динамические отношения между взаимодействующими видами. Модели моделируются в реальном времени, и все делается в Интернете.
BioNetGen (BNG) - это программный пакет с открытым исходным кодом, который используется для моделирования сложных систем на основе правил, таких как регуляция генов, клеточная передача сигналов и метаболизм. Программное обеспечение использует графики для представления различных молекул и их функциональных доменов и правил для объяснения взаимодействий между ними. С точки зрения иммунологии, его использовали для моделирования внутриклеточных сигнальных путей каскада TLR-4.
DSAIRM (Подход динамических систем к моделированию иммунного ответа) - это пакет R, разработанный для изучения динамики инфекций и иммунного ответа без предварительного знания кодирования.
Другие полезные приложения и обучающие среды: Gepasi, Copasi, BioUML, Simbiology (MATLAB) и Bio-SPICE.
Первая конференция по синтетической и системной иммунологии была организована в Асконе CSF и ETH Zurich. Он прошел в первые дни мая 2019 года, в нем приняли участие более пятидесяти исследователей из разных областей науки. Среди всех проведенных презентаций лучшая досталась д-ру Говинде Шарме, который изобрел платформу для скрининга эпитопов TCR.
Лаборатория Колд-Спринг-Харбор (CSHL) из Нью-Йорка в марте 2019 года провела встречу, на которой основное внимание уделялось обмену идеями между экспериментальными, вычислительными и математическими биологами, которые глубоко изучают иммунную систему. Темы встречи: Моделирование и регуляторные сети, будущее синтетической и системной биологии и иммунорецепторов.
