Войти
| Исследование 329. | |
|---|---|
 Пароксетин, продается как паксил и сероксат | |
| Тип исследования | Восемь недель, плацебо контролируемого, двойные слепое, рандомизированное клиническое исследование по сравнению пароксетины с имипрамином у подростков с большим депрессивным расстройством |
| Даты | 1994–1998 |
| Локации | 10 центров в США, два в Канаде |
| Ведущий исследователь | Мартин Келлер, тогда профессор психиатрии Брауновского университета |
| Финансирование | SmithKline Beecham, теперь GlaxoSmithKline (GSK) |
| Протокол | «Исследуемый препарат: BRL29060 / Пароксетин (Паксил)», SmithKline Beecham, 20 августа 1993 г., с поправками от 24 марта 1994 г. |
| Опубликовано | Июль 2001 г. |
| Оспариваемая статья | Мартин Б. Келлер и др. (Июль 2001 г.). «Эффективность пароксетина в лечении подростковой большой депрессии: рандомизированное контролируемое исследование», Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии, 40 (7), стр. 762–772. PMID 11437014 |
| Запрос на отзыв | Май 2003 г., апрель 2013 г. |
| Отозван | Нет |
| Юридический штраф | GSK оштрафована в 2012 году Министерством юстиции США |
| Реанализ исследования | Джоанна Ле Нури и др. (16 сентября 2015 г.). «Восстановительное исследование 329: эффективность и вред пароксетина и имипрамина в лечении большой депрессии в подростковом возрасте», BMJ, 351, 16 сентября 2015 г. PMID 26376805 |
Исследование 329 было клиническим испытанием, которое проводилось в Северной Америке с 1994 по 1998 год для изучения эффективности пароксетина, антидепрессанта СИОЗС, в лечении детей в возрасте от 12 до 18 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства. Под руководством Мартина Келлер, затем профессор психиатрии в Университете Брауна, и финансируется за счет британской фармацевтической компании SmithKline Beecham -known с 2000 года, как GlaxoSmithKline (GSK) -The исследования по сравнению с пароксетином имипрамин, в трициклическими антидепрессантами и плацебо (инертное таблетки). SmithKline Beecham выпустил пароксетин в 1991 году, продавая его как паксил в Северной Америке и сероксат в Великобритании. Только в США с 1997 по 2006 год объем продаж препарата составил 11,7 миллиарда долларов, в том числе 2,12 миллиарда долларов в 2002 году, за год до потери патента.
Опубликованное в июле 2001 года в Журнале Американской академии детской и подростковой психиатрии ( JAACAP), в котором Келлер и 21 другой исследователь были указаны в качестве соавторов, исследование 329 вызвало споры, когда было обнаружено, что статья была написана некой PR-фирмой. нанятый SmithKline Beecham; делал неуместные заявления об эффективности препарата; и преуменьшил опасения по поводу безопасности. Полемика привела к нескольким судебным искам и активным призывам к фармацевтическим компаниям раскрыть все данные своих клинических исследований. New Scientist писал в 2015 году: «Возможно, вы никогда не слышали об этом, но Исследование 329 изменило медицину».
В 1998 году SmithKline Beecham внутренне признал, что исследование не продемонстрировало эффективности пароксетина при подростковой депрессии. Кроме того, у большего числа пациентов в группе, принимавшей пароксетин, наблюдались суицидальные мысли и поведение. Хотя статья JAACAP включила эти отрицательные результаты, она не учла их в своем заключении; Напротив, он пришел к выводу, что пароксетин «в целом хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». Компания полагалась на статью JAACAP, чтобы продвигать пароксетин для использования подростками не по назначению.
В 2003 году Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) проанализировало исследование 329 и другие исследования пароксетина, проведенные GSK, и пришло к выводу, что, несмотря на отсутствие доказательств эффективности пароксетина у детей и подростков, имеются «убедительные доказательства» причинно-следственной связи между наркотики и суицидальное поведение. В следующем месяце MHRA и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) посоветовали врачам не назначать пароксетин лицам младше 18 лет. MHRA начало уголовное расследование действий GSK, но в 2008 году объявило, что обвинений предъявлено не будет. В 2004 году прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подал в суд на GSK за сокрытие данных, а в 2012 году Министерство юстиции США оштрафовало компанию на 3 миллиарда долларов, включая сумму за сокрытие данных о пароксетине, незаконную рекламу его среди лиц моложе 18 лет и подготовку вводящая в заблуждение статья об исследовании 329. Компания отрицала, что она утаивала данные, и заявила, что только когда данные ее девяти педиатрических испытаний пароксетина были проанализированы вместе, «был выявлен повышенный уровень суицидальных мыслей или попыток самоубийства».
JAACAP статья на исследовании 329 никогда не убирается. Редакция журнала утверждает, что отрицательные результаты занесены в таблицу, и поэтому оснований для отзыва статьи нет. В сентябре 2015 года BMJ опубликовал повторный анализ исследования. Был сделан вывод о том, что ни пароксетин, ни имипрамин не отличались по эффективности от плацебо при лечении депрессии, что группа пароксетина испытала больше суицидальных мыслей и поведения и что группа имипрамина испытала больше сердечно-сосудистых проблем.
В 2002 году в США для детей и подростков было выписано более двух миллионов рецептов на пароксетин. Финансируется SmithKline Beecham, острая фаза исследования 329 было восемь недель, двойное слепое, рандомизированное клиническое исследование проводилось в 12 университете или в больнице психиатрические отделения в Соединенных Штатах и Канаде в период с 1994 по 1997 год в исследовании по сравнению пароксетин, а селективный Ингибитор обратного захвата серотонина, продаваемый как Паксил и Сероксат, с имипрамином, трициклическим антидепрессантом, продаваемым как Тофранил, у подростков в возрасте 12–18 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства продолжительностью не менее восьми недель. Мартин Келлер, в то время профессор психиатрии в Университете Брауна, в 1992 году предложил компании это испытание как крупнейшее до того времени исследование эффективности СИОЗС у детей.
После фазы скрининга с апреля 1994 г. 275 пациентам мужского и женского пола случайным образом были назначены пароксетин, имипрамин или плацебо (инертные таблетки). Из 275 пациентов 93 получали пароксетин, 95 - имипрамин и 89 - плацебо. Группе пароксетина давали 20 мг в день в течение четырех недель, увеличивая дозу до 30 мг на пятой неделе и 40 мг на шестой неделе, если врач посчитал это целесообразным. Последняя ознакомительная поездка была в мае 1997 года, а слепой был сломан в октябре.
Протокол исследования описал два основных и шесть вторичных исходов, по которым будет оцениваться эффективность. Данные показали, что согласно этим восьми исходам пароксетин был не более эффективным, чем плацебо. По словам Мелани Ньюман, написавшей для BMJ, «лекарство дало положительный результат только тогда, когда вместо него использовались четыре новых вторичных критерия исхода, которые были введены после анализа исходных данных. до положительных результатов ".
Одиннадцать субъектов, получавших пароксетин, по сравнению с пятью, принимавшими имипрамин, и двумя - плацебо, испытали серьезные побочные эффекты (СНЯ), включая поведенческие проблемы и эмоциональную лабильность. Исследователи определили событие как СНЯ, если оно привело к госпитализации, включало суицидальные жесты или было расценено врачом субъекта как серьезное. Среди 93 пациентов, принимавших пароксетин, СНЯ включали в себя один субъект, испытывающий головную боль при постепенном снижении дозы, и 10 - психиатрические проблемы. Семеро из 10 были госпитализированы. Двое из 10 испытали нарастающую депрессию; две проблемы поведения, такие как агрессия; одна эйфория ; и пять эмоциональных лабильностей, включая суицидальные мысли и поведение. Из 95 пациентов, получавших имипрамин, и 89 пациентов, получавших плацебо, один в каждой группе испытал эмоциональную лабильность. Тем не менее, в статье Келлера в Журнале Американской академии детской и подростковой психиатрии делается вывод о том, что из 11 пациентов, у которых наблюдались СНЯ при приеме пароксетина, «только головная боль (1 пациент) считалась лечащим исследователем связанной с лечением пароксетином»..
Штаб-квартира GlaxoSmithKline, Брентфорд, западный Лондон В октябре 1998 года отдел неврологии Центрального медицинского отдела СмитКляйн Бичем (CMAT) распространил документ с изложением позиции «Сероксат / паксил: подростковая депрессия: позиция по клиническим исследованиям фазы III», в котором обсуждались исследования 329 и 377. -недельное испытание, сравнивающее пароксетин и плацебо у подростков, проводилось с 1995 по 1998 год.
В позиционном документе SmithKline Beecham поясняется, что компания решила не предоставлять данные испытаний из исследований 329 и 377 регулирующим органам, и обсуждается, как «эффективно управлять распространением этих данных, чтобы свести к минимуму любое потенциальное негативное коммерческое воздействие». В прилагаемой записке отмечалось, что результаты неутешительны и не подтверждают заявление на этикетке о том, что пароксетин можно использовать для лечения подростков: «Лучшее, что можно было достичь, - это заявление о том, что, хотя данные по безопасности обнадеживают, эффективность не была продемонстрирована. " В документе говорилось: «было бы коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы профиль пароксетина».
Исследование 329 показало «тенденции в эффективности сероксата / паксила по всем индексам депрессии...», согласно статье, «[но не удалось] продемонстрировать статистически значимое отличие от плацебо по основным показателям эффективности». Исследование 377 показало высокую частоту ответа на плацебо и «не смогло [] продемонстрировать какое-либо отделение сероксата / паксила от плацебо». SmithKline Beecham решил опубликовать исследование 329, а не 377, и не представлять ни одно исследование регулирующим органам, потому что они были «недостаточно надежны, чтобы поддержать изменение маркировки» для использования подростками ».
Документ просочился во время судебного процесса и впервые был опубликован в журнале Canadian Medical Association Journal в марте 2004 года. В ответ представитель GSK сказал, что «меморандум делает неправильный вывод и не соответствует фактам... GSK соблюдает все нормативные требования. для предоставления данных о безопасности. Мы также передавали данные о безопасности и эффективности врачам с помощью плакатов, рефератов и других публикаций ».
Хотя в статье JAACAP ее авторами были Мартин Келлер и 21 другой врач или исследователь, на самом деле статья была написана некоей PR-компанией Scientific Therapeutics Information (STI) из Спрингфилда, штат Нью-Джерси, специализирующейся на коммуникациях для фармацевтической промышленности. В статье JAACAP не упоминаются ИППП; единственное упоминание о Ладене было: «Редакционная помощь была предоставлена Салли К. Ладен, MS». В список авторов входил Джеймс П. Маккафферти из GSK, но в статье не раскрывалась его принадлежность к компании.
STI работала со SmithKline Beecham над продвижением пароксетина с начала 1990-х годов. В апреле 1998 года Салли К. Ладен и Джон А. Романкевич из STI прислали компании SmithKline Beecham смету в 17 250 долларов для работы над шестью проектами исследования 329, включая окончательный вариант, на период до марта 1999 года. Сумма подлежала выплате. частями: 8 500 долларов при инициировании, 5125 долларов после третьего проекта и 3625 долларов при подаче в журнал.
Оценка охватывала все написание, редактирование, библиотечные исследования, редактирование копий, художественные работы и координацию с врачами и другими лицами, которые будут названы авторами. Мартин Келлер будет указан как главный автор. Первый черновик был готов к декабрю 1998 года. Документы SmithKline Beecham показывают, что Ладен и STI координировали весь процесс публикации, включая написание сопроводительного письма в журнал, опубликовавший статью, JAACAP, которое она отправила Келлеру с указанием его передать. на свой фирменный бланк.
STI сначала представила статью в Журнал Американской медицинской ассоциации ( JAMA), который отклонил ее в ноябре 1999 года. Рецензенты JAMA выразили обеспокоенность тем, что «основным выводом исследования является высокий процент ответа на плацебо». Они также предложили названным авторам подтвердить, что им «предоставлен полный доступ к набору данных для проверки точности отчета».
В ранних версиях статьи для JAMA не упоминались серьезные побочные эффекты (SAE). Ученый из SmithKline Beecham, Джеймс Маккафферти, добавил параграф об этом в июле 1999 года, добавив, что 11 пациентов, получавших пароксетин, испытали СНЯ по сравнению с двумя, получавшими плацебо: «усугубляющаяся депрессия, эмоциональная лабильность, головная боль и враждебность считались связанными или, возможно, связаны с ними. лечение." В окончательном варианте это было изменено на: «Из 11 пациентов только головная боль (1 пациент) считалась лечащим исследователем связанной с лечением пароксетином».
В декабре 1999 года Ладен представил переписанный документ в JAACAP, которым в то время руководила Мина К. Дулкан, главный редактор. По словам Мелани Ньюман из BMJ, обозреватели JAACAP написали, что результаты «явно не демонстрируют эффективность пароксетина», и спросили, следует ли из-за высокой частоты ответа на плацебо рассматривать СИОЗС в качестве терапии первой линии. JAACAP принял статью в январе 2001 г. и опубликовал ее в июле.
В статье делается вывод: «Пароксетин обычно хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». Абзац Маккафферти об ухудшении депрессии и эмоциональной лабильности, возможно, связанных с лечением, был удален. Единственное СНЯ, приписываемое пароксетину в статье JAACAP, было у одного пациента, который сообщил о головной боли. В статье говорится: «Поскольку эти серьезные побочные эффекты были оценены исследователем как связанные с лечением только у 4 пациентов (пароксетин, 1; имипрамин, 2; плацебо, 1), причинно-следственная связь не может быть определена окончательно». В нем сделан вывод: «Результаты этого исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности СИОЗС, пароксетина, в лечении подростковой депрессии».
GSK использовала статью JAACAP, чтобы предложить врачам пароксетин для лечения их пациентов-подростков. Препарат не одобрен для применения у детей и подростков. Фармацевтическим компаниям запрещено рекламировать лекарства для несанкционированного использования, но врачам разрешено прописывать лекарства для так называемого использования не по назначению. В Великобритании в 1999 году было выписано 32 000 рецептов на пароксетин для детей и подростков, а в США эта цифра выросла до 2,1 миллиона в 2002 году, заработав 55 миллионов долларов США.
7 августа 2001 года Салли Ладен из STI, по всей видимости, главный автор статьи JAACAP, организовала для GSK покупку 500 экземпляров статьи - 300 для Келлера и 200 для Захари Хокинса из команды GSK по управлению продуктами Paxil - для распространения среди сотрудников компании. отдел продаж нейробиологии. 16 августа 2001 г. Закари Хокинс отправил меморандум об исследовании 329 «Всем торговым представителям, продающим паксил », назвав исследование 329 «передовым, знаковым исследованием», первым, в котором сравнивается эффективность селективного ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического антидепрессанта. с плацебо при лечении депрессивных подростков. « Паксил демонстрирует ЗАМЕЧАТЕЛЬНУЮ эффективность и безопасность при лечении подростковой депрессии», - написал он.
В меморандуме продолжалось, что пароксетин был «значительно более эффективен, чем плацебо» по определенным исходам: « Паксил в целом хорошо переносился этой подростковой популяцией, и большинство нежелательных явлений не были серьезными. группа плацебо ". Это закончилось:
В заключение, результаты этого исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности паксила в лечении подростковой депрессии. Вот еще один пример приверженности GlaxoSmithKline психиатрии, предоставив «передовые» научные данные. Паксил - действительно ЗАМЕЧАТЕЛЬНЫЙ продукт, который продолжает демонстрировать эффективность даже в этой малоизученной группе населения ».
Шотландский репортер Шелли Джофре представила четыре программы по расследованию пароксетина для BBC Panorama в период с 2002 по 2007 год, в том числе одну, посвященную исследованию 329, «Секреты испытаний лекарственных средств», в январе 2007 года. Программа 2007 года была основана на тысячах внутренних документов компании, подготовленных во время иски, возбужденные против GSK пациентами и их семьями.
Интерес Джофре к пароксетину был вызван в июле 2001 года делом Тимоти Дж. Тобина против SmithKline Beecham Pharmaceuticals в США. Семья 60-летнего Дональда Шелла подала в суд на компанию после того, как Шелл застрелил свою жену, дочь и маленькую внучку, а затем покончил жизнь самоубийством через 48 часов после начала курса пароксетина в 1998 году. Жюри штата Вайоминг присудило истцам 6,4 миллиона долларов.
Первая из программ Джофре, «Секреты сероксата», вышедшая в эфир 13 октября 2002 г., охватывала случай Шелла, исследование 329 и усилия GSK по продвижению препарата для использования у детей. (В то время в Обзоре характеристик продукта пароксетина в Европе говорилось, что его использование у детей «не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность не были установлены в этой популяции».) Обсуждая исследование 329 и педиатрическое использование пароксетина, Алистер Бенбоу, Глава европейской психиатрии GlaxoSmithKline сказал Джофре, что в ходе исследования 329 пароксетин «в целом хорошо переносился этой трудно поддающейся лечению популяцией».
Пароксетин продается в Великобритании как сероксат. Для изучения вопросов, поднятых Panorama, Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) создало специальную группу экспертов, которая провела встречу с GSK 14 ноября 2002 года. MHRA спросило GSK о клинических испытаниях на детях. GSK планировала обратиться за педиатрическими показаниями к пароксетину. Согласно MHRA, «GSK не высказывала никаких опасений по поводу недостаточной эффективности или побочных реакций в клинических испытаниях в педиатрической популяции на этой встрече».
Вторая программа Джофре « Панорама » о пароксетине, «Электронная почта с края» (11 мая 2003 г.), была сосредоточена на 67 000 звонков и 1400 электронных писем, полученных BBC после первой программы от людей, принимавших наркотик. Они сообщили о симптомах отмены, а также об актах насилия и членовредительства, которые, по их мнению, были связаны с пароксетином. Во время этой программы Бенбоу сказал Джофре: «Регулирующие органы попросили нас предоставить всю нашу информацию, касающуюся самоубийств, и я могу сказать вам, что данные, которые мы им предоставляем, ясно показывают отсутствие связи между сероксатом и повышенным риском самоубийства - нет ссылки."
В феврале 2003 года Комитет MHRA по безопасности лекарственных средств (CSM) создал экспертную рабочую группу для изучения СИОЗС и безопасности. В рамках подготовки к своему первому заседанию MHRA встретилось с GSK 21 мая 2003 г., чтобы убедиться, что GSK предоставила всю информацию, касающуюся пароксетина и безопасности, и обсудить вторую программу Джофре « Панорама ».
Ближе к концу встречи GSK передала 79-страничный информационный документ «Пароксетин: критическая оценка пароксетина гидрохлорида для лечения педиатрического обсессивно-компульсивного расстройства и социального тревожного расстройства у детей и подростков» от 20 мая 2003 года. включены данные девяти клинических испытаний пароксетина у детей, которые GSK провела в период с апреля 1994 г. по сентябрь 2002 г.:
| Исследование № | Продолжительность лечения | Дизайн | Возрастной диапазон | Пароксетин доза (мг / день) | Кол-во пациентов | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 704 | ОКР | 10 недель | Рандомизированный, дб, параллельная группа, пк, гибкая доза | 7–17 | 10–50 | 203 |
| 676 | ГРУСТНЫЙ | 16 недель | Рандомизированный, дб, параллельная группа, пк, гибкая доза | 8–17 | 10–50 | 318 |
| 329 | MDD | 8 недель | Рандомизированный (1: 1: 1) db, параллельная группа, ПК и активно контролируемый (имипрамин), гибкая доза | 12–18 | 20–40 | 271 |
| 377 | MDD | 12 недель | Рандомизированный (2: 1), db, параллельная группа, pc, гибкая доза | 13–18 | 20–40 | 274 |
| 701 | MDD | 8 недель | Рандомизированный, дб, параллельная группа, пк, гибкая доза | 7–17 | 10–40 | 203 |
| 453 | ОКР / БДР | 32 недели | Двухэтапный дизайн для предотвращения рецидивов. Фаза 1: 16 недель, открытый пароксетин, гибкая доза. «Респонденты» переходят к Фазе II. | 8–17 | 10–60 | 335 |
| Фаза II: 16 недель, рандомизированный, db, параллельная группа, pc, фиксированная доза (доза в конце фазы 1) | 193 | |||||
| 329 | ОКР / БДР | 6 месяцев | Db, параллельная группа, продолжение респондентов из исследования 329 (острый) | 12–18 | 20–40 | 125 |
| 716 | ОКР / БДР | 6 месяцев | Открытое расширение для пациентов из исследований 701, 704 и 715. | 7–17 | 10–50 | 265 |
| 715 | ОКР / БДР | 6 недель | Открытое, с повышением дозы, повторная доза, исследование PK | 7–17 | 10–30 | 62 |
В информационном документе был сделан вывод о том, что «анализ данных по безопасности показывает, что пароксетин в целом хорошо переносится педиатрическими пациентами...», но предлагалось изменить этикетку с указанием того, что эффективность не была установлена у детей с большим депрессивным расстройством, и что нежелательные реакции могут включать гиперкинез, враждебность, эмоциональную лабильность и возбуждение. В документе говорится, что их было примерно в два раза чаще в группе пароксетина, чем в группе плацебо.
Под «эмоциональной лабильностью» в документе, в частности, упоминаются суицидальные мысли и поведение. Из 20 сообщений о побочных эффектах в группах пароксетина 12 были суицидными мыслями или попытками самоубийства (ни одна из них не увенчалась успехом), три - членовредительство и пять - общая эмоциональная лабильность. У пациентов, принимавших плацебо, было восемь побочных эффектов, из которых четыре были суицидальными мыслями или поведением, одно членовредительство и три эмоциональной лабильности.
В документе предлагалось изменить этикетку в отношении симптомов отмены, которые, по его словам, возникали при приеме пароксетина примерно в два раза чаще, чем плацебо.
Аласдер Брекенридж, тогдашний председатель MHRA, сказал Panorama, что информационный документ GSK вызвал «очень драматические изменения в наших представлениях о Сероксате и детях». MHRA попросило GSK предоставить полные клинические данные, что они и сделали 27 мая 2003 года. Эти данные предоставили «убедительные доказательства» причинно-следственной связи между пароксетином и суицидальностью, и никаких доказательств того, что пароксетин был эффективным при лечении депрессии у детей. MHRA написало:
При изучении полных данных клинических испытаний с участием детей, срочно представленных GSK 27 мая 2003 г. в ответ на запросы Агентства, стало ясно, что доказательная база для опасений по поводу безопасности повышенного риска суицидального поведения была получена на основе объединенного анализа все испытания (метаанализ). Проблема безопасности стала очевидной только тогда, когда испытания были проанализированы вместе. Эти испытания проводились в течение нескольких лет, и некоторые из них были опубликованы частично, однако публикации давали неполную и частичную картину полных данных. Важно отметить, что испытания, проведенные в различных условиях у детей и подростков, не смогли продемонстрировать, что Сероксат эффективен при лечении депрессивных заболеваний.
Анализ показал, что уровень суицидальных мыслей и поведения увеличился на 3,4% при приеме пароксетина по сравнению с 1,2% при приеме плацебо. Комитет пришел к выводу, что риски перевешивают преимущества, и 10 июня 2003 г. рекомендовал врачам не назначать пароксетин лицам моложе 18 лет. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США последовало их примеру девять дней спустя.
Офисы MHRA на Букингемском дворце-роуд в Лондоне. В 2008 году MHRA объявило, что GSK не будет преследоваться по закону. В октябре 2003 года MHRA начало уголовное расследование действий GSK. Это было основано на двух проблемах: (а) промежуток времени между окончанием испытаний и передачей GSK вопросов безопасности в MHRA; и (b) способ передачи материалов. Вместо того, чтобы предупреждать MHRA о риске, GSK предоставила данные в отношении приложения, расширяющего показания к применению пароксетина для детей. MHRA посчитало это неуместным для неотложной проблемы безопасности из-за длительного времени, которое может занять такое приложение.
Специалисты по медицинской этике Линси МакГоуи и Эмили Джексон утверждали, что позиционный документ SmithKline Beecham 1998 года, в котором компания заявила, что она решила не показывать исследования 329 и 377 регулирующим органам, представляет собой очевидное нарушение Закона о лекарственных средствах 1968 года и Положений о лекарственных средствах для человека, в соответствии с которым фармацевтические компании должны были передать регулирующему органу данные исследований, касающихся безопасности и эффективности.
В ходе расследования MHRA изучило около миллиона страниц документации. После четырехлетнего расследования независимый адвокат, проинструктированный MHRA, сообщил, согласно отчету MHRA, что «не было совершено правонарушений, противоречащих Правилам 1994 года [Положения о лекарственных средствах для использования людьми (разрешения на продажу и т. Д.) 1994 ]. ", поскольку клинические испытания GSK и предполагаемый отказ предоставить данные по ним" скорее всего, не подпадают под режим, установленный этими Правилами ". В отчете говорится, что если Правила 1994 года действительно применяются, то «соответствующие положения не были достаточно ясными, чтобы допускать уголовное наказание за их нарушение». В марте 2008 года MHRA объявило, что уголовного преследования не будет. В октябре 2008 г. в Положение 1994 г. были внесены поправки, чтобы предотвратить повторение дела.
В ноябре 1995 года Элисон Басс из The Boston Globe начала расследование в психиатрическом отделении Университета Брауна, возглавляемом Мартином Келлером, который руководил Исследованием 329. Поступали сообщения о том, что отдел взял 218 000 долларов из государственных средств на исследования, которые, по всей видимости, не проводились. В октябре 1999 года она сообщила о финансовых отношениях Келлер с фармацевтической промышленностью, в том числе о получении 500 000 долларов в качестве оплаты консультационных услуг в предыдущем году. Работа Басса превратилась в книгу о GlaxoSmithKline, пароксетине и исследовании 329 « Побочные эффекты: прокурор, информатор и бестселлер на испытании» (2008).
В марте 2004 г. FDA обязало фармацевтические компании пересмотреть использование своих СИОЗС у детей. В 2006 году исследователи GSK опубликовали обзор пяти своих исследований с участием пароксетина и подростков или детей, включая исследование 329 и неопубликованное исследование 377. Они написали, что суицидальные мысли или поведение имели место у 22 из 642 пациентов, принимавших пароксетин (3,4 процента) против пяти. из 549 в группе плацебо (0,9 процента). В статье сделан вывод: «Подростки, получавшие пароксетин, показали повышенный риск суицидальных событий... Наличие неконтролируемых факторов риска суицида, относительно низкая частота этих событий и их преобладание у подростков с БДР затрудняют идентификацию. единственная причина суицидальности у этих педиатрических пациентов.
Элиот Спитцер В июне 2004 года прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подал иск против GSK в Верховный суд штата Нью-Йорк за сокрытие данных клинических испытаний пароксетина, в том числе из исследования 329. GSK отрицает какие-либо правонарушения и заявила, что раскрыла данные регулирующим органам, и врачам на медицинских конференциях и другими способами.
GSK урегулировала дело в августе 2004 года, согласившись заплатить 2,5 миллиона долларов, разместить данные своих испытаний о пароксетине и детях на своем веб-сайте и создать реестр клинических испытаний, в котором будут храниться резюме всех исследований, спонсируемых компанией, начиная с 27 декабря 2000 года. К октябрю 2004 года другие фармацевтические компании, включая Pfizer, Eli Lilly и Merck, согласились создать свои собственные реестры. В 2013 году GSK присоединилась к AllTrials, британской кампании по регистрации всех клинических испытаний и публикации результатов.
К 2009 году GSK заплатила почти 1 миллиард долларов для урегулирования связанных с пароксетином судебных исков, связанных с 450 самоубийствами, утаиванием данных, а также с наркозависимостью, антимонопольными и другими исками. Еще 600 неурегулированных претензий, связанных с врожденными дефектами. В результате судебных исков были обнаружены тысячи внутренних документов компании, некоторые из которых стали достоянием общественности. Они легли в основу некоторых работ Элисон Басс и Шелли Джофр для BBC.
В октябре 2011 года Министерство юстиции США подало иск в соответствии с Законом о ложных исках, обвинив GSK в продвижении лекарств для несанкционированного использования, непредставлении данных о безопасности, сообщении ложных цен в Medicaid и выплате откатов врачам в виде подарков и поездок. и фиктивные гонорары за консультационные услуги. Жалоба включала подготовку статьи JAACAP об исследовании 329, преувеличение эффективности пароксетина при преуменьшении рисков и использование статьи для продвижения препарата для подростков, что не было одобрено FDA.
GSK признала себя виновной в 2012 году и выплатила компенсацию в размере 3 миллиардов долларов, включая уголовный штраф в размере 1 миллиарда долларов. Штраф включал сумму за «подготовку, публикацию и распространение вводящей в заблуждение статьи в медицинском журнале, в которой неверно сообщалось, что клиническое испытание Паксила продемонстрировало эффективность в лечении депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, когда исследование не продемонстрировало эффективности».
Джон Хурейдини В 2003 году детский психиатр Джон Джуредини из Женской и детской больницы в Аделаиде и Энн Тонкин из Университета Аделаиды попросили JAACAP отозвать статью об исследовании 329.
В 2005 году философ Leemon Макхенри пожаловался JAACAP в редактор, Mina Dulcan, что Келлер и некоторых других исследователей, названных как авторы работали на ГСК, но не заявили о конфликте интересов и нарушило политику журнала, в отношении авторства. Келлер был консультантом нескольких фармацевтических компаний. В 1999 году газета Boston Globe сообщила, что он заработал 500 000 долларов в предыдущем году на консультационной работе, которую, как сообщила газета, он не раскрыл ни журналам, опубликовавшим его работы, ни Американской психиатрической ассоциации. Дулкан ответил МакГенри, что «если нет конкретного обвинения в мошенничестве с исследованиями, научные журналы не должны контролировать авторство».
Джуредини и МакГенри снова потребовали отозвать опровержение статьи в 2009 году. Главный редактор Андрес Мартин ответил, что для опровержения нет никаких оснований и что журнал «соответствует лучшим методам публикации, преобладающим в то время». В апреле 2013 года Джуреидини попросил генерального директора GSK Эндрю Витти потребовать отзыва.
В июле 2013 года Хуреидини объявил о своем намерении выпустить новый отчет об исследовании 329 в соответствии с инициативой RIAT (восстановление невидимых и заброшенных испытаний). Исследователи RIAT - Джоанна Ле Нури, Джон М. Нардо, Дэвид Хили, Джон Джуреидини, Мелисса Рэйвен, Каталин Туфанару и Элиа Аби-Джауд - опубликовали свой повторный анализ в BMJ в сентябре 2015 года. Они пришли к выводу, что "[t] Эффективность пароксетина и имипрамина не отличалась статистически или клинически значимо от плацебо для любого заранее определенного первичного или вторичного результата эффективности », и что было« клинически значимое увеличение... суицидных мыслей и поведения и других серьезных побочных эффектов в группе пароксетина. и сердечно-сосудистые проблемы в группе имипрамина ».
В 2007 году FDA потребовало, чтобы все антидепрессанты включали в себя предупреждение о повышенном риске суицидальных мыслей и поведения у молодых людей (18–24 лет) в течение первых одного-двух месяцев лечения. В Кокрановском обзоре 2012 года по применению СИОЗС у детей и подростков сделан вывод о наличии доказательств повышенного риска суицида у пациентов, принимающих антидепрессанты. В нем добавлено: «Однако, учитывая риски невылеченной депрессии с точки зрения завершенного самоубийства и воздействия на функционирование, если решение об использовании лекарств будет принято, тогда флуоксетин может быть лекарством первого выбора с учетом рекомендаций руководства».
Буквы
