Войти
| стероидогенный белок острой регуляции | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Условное обозначение | ЗВЕЗДА | ||||||
| Ген NCBI | 6770 | ||||||
| HGNC | 11359 | ||||||
| OMIM | 600617 | ||||||
| RefSeq | NM_000349 | ||||||
| UniProt | P49675 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Locus | Chr. 8 п. 11.2 | ||||||
| |||||||
Стероидогенных острый регулирующий белок, как правило, называют СтАР ( STARD1), представляет собой транспортный белок, который регулирует уровень холестерина передачи в пределах митохондрий, которая является лимитирующей стадией в производстве стероидных гормонов. Он в основном присутствует в стероид-продуцирующих клетках, включая клетки теки и лютеиновые клетки в яичниках, клетки Лейдига в семенниках и типы клеток в коре надпочечников.
Холестерин должен переноситься с внешней митохондриальной мембраны на внутреннюю мембрану, где фермент цитохрома P450scc (CYP11A1) расщепляет боковую цепь холестерина, что является первым ферментативным этапом во всем синтезе стероидов. Водную фазу между этими двумя мембранами не может пересекать липофильный холестерин, если в этом процессе не участвуют определенные белки. Исторически было предложено несколько белков для облегчения этого переноса, включая: белок-носитель стерола 2 (SCP2), полипептид стероидогенного активатора (SAP), периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR или белок-транслокатор, TSPO) и StAR. Теперь ясно, что этот процесс в первую очередь опосредуется действием StAR.
Механизм, с помощью которого StAR вызывает движение холестерина, остается неясным, поскольку он, по-видимому, действует извне митохондрий, и его попадание в митохондрии завершает свою функцию. Выдвигались разные гипотезы. Некоторые связаны с тем, что StAR переносит холестерин как шаттл. Хотя StAR может связывать холестерин сам, непомерное количество молекул холестерина, которые переносит белок, указывает на то, что он должен действовать как холестериновый канал, а не как челнок. Другое мнение состоит в том, что это вызывает выброс холестерина из внешней мембраны во внутреннюю (десорбция холестерина). StAR может также способствовать образованию участков контакта между внешней и внутренней мембранами митохондрий, что способствует притоку холестерина. Другой предполагает, что StAR действует вместе с PBR, вызывая перемещение Cl - из митохондрий для облегчения образования сайтов контакта. Однако доказательства взаимодействия между StAR и PBR остаются неуловимыми.
У человека ген StAR расположен на хромосоме 8p 11.2, а белок содержит 285 аминокислот. Сигнальная последовательность StAR, которая направляет его в митохондрии, отсекается в два этапа с импортом в митохондрии. Фосфорилирования на серин в положении 195 увеличивает свою активность.
Домен StAR, важный для стимулирования переноса холестерина, - это домен переноса, связанный со StAR (домен START). StAR является прототипом семейства белков START-домена и, таким образом, также известен как STARD1 для «белка 1, содержащего START-домен». Предполагается, что домен START образует карман в StAR, который связывает отдельные молекулы холестерина для доставки к P450scc.
Ближайшим гомологом к StAR является MLN64 (STARD3). Вместе они составляют подсемейство StarD1 / D3 белков, содержащих домен START.
StAR - это митохондриальный белок, который быстро синтезируется в ответ на стимуляцию клетки производить стероид. Гормоны, которые стимулируют его производство, зависят от типа клеток и включают лютеинизирующий гормон (ЛГ), АКТГ и ангиотензин II.
На клеточном уровне StAR обычно синтезируется в ответ на активацию системы вторичного мессенджера цАМФ, хотя другие системы могут быть задействованы даже независимо от цАМФ.
До сих пор StAR был обнаружен во всех тканях, которые могут продуцировать стероиды, включая кору надпочечников, гонады, мозг и плаценту нечеловеческого происхождения. Одно известное исключение - плацента человека.
Вещества, подавляющие активность StAR, такие как перечисленные ниже, могут вызывать эндокринные нарушения, включая изменение уровня стероидных гормонов и фертильность.
Мутации в гене StAR вызывают липоидную врожденную гиперплазию надпочечников (липоидную CAH), при которой пациенты вырабатывают мало стероидов и могут умереть вскоре после рождения. Мутации, которые менее серьезно влияют на функцию StAR, приводят к неклассическому липоидному CAH или семейному дефициту глюкокортикоидов типа 3. Все известные мутации нарушают функцию StAR, изменяя его домен START. В случае мутации StAR фенотип не проявляется до рождения, поскольку плацентарный стероидогенез человека не зависит от StAR.
На клеточном уровне недостаток StAR приводит к патологическому накоплению липидов внутри клеток, особенно заметному в коре надпочечников, как это видно на модели мышей. В семенники являются неопущение и резиденты стероидогенных клетки Лейдига скромно влияет. В раннем возрасте яичник сохраняется, поскольку он не экспрессирует StAR до полового созревания. После полового созревания отмечаются скопления липидов и признаки нарушения функции яичников.
В то время как потеря функционального StAR у человека и мыши катастрофически снижает продукцию стероидов, она не устраняет ее полностью, что указывает на существование StAR-независимых путей для образования стероидов. Помимо плаценты человека, эти пути считаются второстепенными для эндокринной продукции.
Неясно, какие факторы катализируют независимый от СТАР стероидогенез. Кандидаты включают оксистерины, которые могут свободно превращаться в стероиды, и распространенный MLN64.
Недавние открытия предполагают, что StAR может также передавать холестерин второму митохондриальному ферменту, стерол-27-гидроксилазе. Этот фермент превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин. Таким образом, это может быть важным для первого шага в одном из двух путей для производства желчных кислот по печени (альтернативный путь).
Доказательства также показывают, что присутствие StAR в одном из типов иммунных клеток, макрофагах, может стимулировать выработку 27-гидроксихолестерина. В этом случае 27-гидроксихолестерин сам по себе может быть полезен против выработки воспалительных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Важно отметить, что ни одно исследование еще не обнаружило связи между потерей StAR и проблемами с производством желчной кислоты или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Недавно было обнаружено, что StAR экспрессируется в сердечных фибробластах в ответ на ишемическое повреждение из-за инфаркта миокарда. В этих клетках он не проявляет очевидной стероидогенной активности de novo, о чем свидетельствует отсутствие ключевых стероидогенных ферментов расщепления боковой цепи цитохрома P450 (CYP11A1) и 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD). Было обнаружено, что StAR оказывает антиапоптотическое действие на фибробласты, что может позволить им пережить начальный стресс инфаркта, дифференцироваться и функционировать в восстановлении тканей в месте инфаркта.
Белок СтАР был впервые идентифицирован, характеризуется и назван доктором Дугласом STOCCO в Texas Tech University Health Sciences Center в 1994 году роль этого белка в липидного ХАГ был подтвержден в следующем году в сотрудничестве с доктором Вальтером Миллера в Университете Калифорнии, Сан-Франциско. Вся эта работа следует за первоначальными наблюдениями за появлением этого белка и его фосфорилированной формы, совпадающими с факторами, вызвавшими выработку стероидов, проведенными доктором Нанетт Орм-Джонсон во время работы в Университете Тафтса.
